王福俤/闵军霞团队综述铜代谢及铜死亡前沿，指清研究方向

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：铜死亡；铜代谢

2022年3月17日，Science 期刊发表一篇题为：Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins 的研究论文【1】。

该研究在人类细胞中证实，铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式，当阻断已知的细胞死亡方式时，铜离子仍然可以诱导细胞死亡，研究团队将这种细胞死亡方式命名为——铜死亡（Cuproptosis）。详情：Science重磅发现：除了铁死亡，还有铜死亡！

2022年11月23日，王福俤/闵军霞教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease 的综述论文【2】。

该综述系统性总结了铜代谢的调控机制及铜稳态失衡相关疾病的最新进展，对最新发现的铜死亡这一新型死亡方式进行了深入的解读，提出靶向铜死亡防治相关疾病的新策略，并对领域未来的发展方向进行了展望；另外，综述并对铜死亡和铁死亡特征进行了比较和思考。

铜（Copper，Cu）是机体必需微量元素之一，在包括线粒体呼吸、抗氧化反应、生物大分子合成等生理过程中发挥重要作用。因铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害，胞内的铜含量被维持在一个合理的范围内。越来越多的研究证据表明，机体铜稳态失衡与一系列疾病的发生发展相关，包括门克斯病，威尔逊氏病，神经退行性疾病及癌症等。

铜死亡（Cuproptosis）是一种新近被报道的由过量铜引起的新型死亡形式。胞内铜通过刺激线粒体相关蛋白的硫辛酰化聚集过程，促进Fe-S簇蛋白的降解及蛋白毒性反应，最终导致细胞死亡。这一重大发现无疑为铜代谢失衡尤其是铜过载相关疾病的治疗提供了崭新的视角。全面探索铜死亡在相关疾病发展过程中的潜在机制，同时深入研究不同病理背景下铜死亡相关调控通路对相关疾病的临床治疗具有重大的研究价值和转化意义。

在这篇综述论文中，王福俤/闵军霞教授团队以将铜死亡新兴靶点有效转化至解决防治相关疾病作为出发点，系统性总结和讨论了相关问题，并深入讨论了未来重点研究方向。

铜稳态的调控机制

图1：细胞铜稳态调控分子机制

铜死亡的代谢调控网络

铜死亡是一类区别于其他程序性细胞死亡（如凋亡、焦亡、坏死及铁死亡）的新型死亡方式，其调控过程与线粒体代谢密切相关。过量的铜通过与线粒体TCA循环中的硫辛酰化蛋白直接结合，导致硫辛酰化蛋白的异常聚集及呼吸链复合体中铁硫簇蛋白的丢失，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡。

图2：铜死亡机制模式图

威尔逊氏病中的铜死亡现象

威尔逊氏病（Wilson's disease）是一类由于ATP7B突变引起的铜代谢障碍疾病，其典型表现为肝和脑的严重铜蓄积。在相应的疾病小鼠（Atp7b^-/-）模型中, 肝脏中蛋白的硫辛酰化水平及Fe-S簇蛋白含量均有显著改变，提示可能存在铜死亡的发生。这为后续通过靶向铜死亡治疗该疾病提供了依据。

威尔逊氏病中的铜代谢紊乱/铜死亡现象

靶向铜死亡，攻克癌症

最后，作者对于铜死亡在癌症治疗中的应用前景进行了展望，通过应用铜离子载体（Cu ionophore）在癌细胞中特异性诱导铜死亡以达到抑制癌症的效果。并深入讨论了该领域当下的机遇与面临的挑战。后续的临床前研究应以已建立的表型为基础，包括病理标志物等观察性结果，通过多组学深度分析及功能筛选，全面探讨铜死亡在癌症不同阶段的潜在作用以及相关机制，这有利于探索癌症新型治疗靶点及药物开发等。