11.25
知识分子
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扩展版产前基因检测靠谱吗?| 图源:pexels.com
 导  读
基因检测技术虽然先进,但无论是产前基因筛查还是诊断都有着各自的局限。眼下,利益的驱使、不规范的操作和对技术不了解产生的不合理期望,却常常扭曲了基因检测技术的正常运作。讲清各种产前基因检测技术的特点和问题,才能保护孕妇及其家庭的利益,避免风险。
访谈、撰文 | 张天祁
责编 | 钱炜
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“技术跑到了临床前头。” 在谈到国内产前基因检测发展现状时,全国产前诊断专家组成员、北京协和医院妇产科副教授蒋宇林如是说。
近年来,产前基因检测产业一直呈增长趋势,市场规模自2017年的44亿元增长到2020年的68亿元。在新冠疫情之前,有报告曾预测,随着二孩政策放开,高龄高危孕产妇比例明显增高,加上技术应用范围和检测范围的扩大,到2023年,无创产前基因检测市场将有望达到百亿元以上。
不过,受到新冠疫情影响,2021年,产前基因检测市场规模实际略有下降,减少到65亿元。但业内依然看好这一领域,鉴于目前该行业的市场渗透率不足50%,认为其仍有很大发展潜力,
然而,在讨论 “市场” 与 “钱” 之前,对于这样一个涉及到无数家庭与新生命的新领域,我们有必要先审视这一技术本身。
扩展版产前基因检测靠谱吗?
无创产前检测(NIPT),又叫无创产前筛查(NIPS),属于产前筛查技术的一种。NIPT筛查的目标主要是唐⽒综合征(21三体综合征)、爱德华⽒综合征(18三体综合征)、帕陶⽒综合征(13三体综合征)这几种胎儿常见染色体疾病。美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)于2016年发布共识,表明NIPT是最敏感的21、18、13三体综合征检测手段。
近年来,国内市场上开始流行一种扩展版无创产前检测(NIPT plus),把无创产前筛查的检测范围从21、18、13三体综合症扩展至其他染色体数目异常、胎儿性染色体异常以及致病性染色体微缺失/微重复综合症(致病性拷贝数变异)。不同机构的检测项目不一,有些机构甚至宣称自家的 NIPT plus 可以检测上百种疾病。
NIPT检测三体综合症的效力已经得到学术界公认。但是,否应该把NIPT的检测项目扩展到其他病症,学术界还存在争议,国内也没有全国性的专家共识和行业标准。
全国产前诊断专家组成员、北京协和医院妇产科副教授蒋宇林告诉《知识分子》,他非常支持NIPT,因为这种技术比以前的血清学筛查策略要优越很多。但他对 NIPT plus 的看法相对保守,“至少不能像某些检测机构说的那样,说它可以做一百种或几百种遗传病,对于那些疾病,它的检测性能是完全没有评估的。”
一些 NIPT plus 项目的广告声称筛查准确率大于99%,但这只是模糊的广告话术,并未说明这个筛查率是针对21三体综合症,还是同时检测的近百种疾病。
重庆市妇幼保健院的一项分组实验发现,采用无创产前检测技术的小组总检出率达到33.2%,性染色体疾病的检出率达到6.93%,显著高于使用其他筛查技术的组别 [1]。但这个数字显然离宣传的99%相差甚远。
《产前诊断》期刊登载过国际产前诊断学会(ISPD)对于扩展无创产前检测技术的一次辩论,部分学者表示尽管对21、18、13三体综合征筛查很有效,但在筛查其他染色体异常或罕见的常染色体三体时,临床效用的证据较少。辩论双方意见不一,最后,多数人仍不赞成NIPT扩展到筛查微缺失、性染色体异常和罕见的常染色体三体 [2]
“它说不清楚,比如说某一种染色体的微缺失,100个这样的人,能够诊断多少,会漏掉多少,这些数据没办法提供。所以它就不符合一个临床检测的要素,没有办法去判断它对于疾病的诊断的精准度,所以就一直没有被批准”,蒋宇林说。
尤其是检测项目里包括的一些罕见病。罕见病由于病例少,难以提供可靠的临床循证证据,检测效力尤其容易出问题。
《八点健闻》报道过这样一起无创基因检测假阴事件。山东烟台的一位44岁产妇做了一家检测机构的 “无创DNA PLUS” 检查,检测项目包含唐氏综合征等疾病,也包括几十种染色体微缺失/重复导致的疾病,当时的检测结果很正常。
然而孩子出生后,却患上了小胖威利综合征(Prader-Willi syndrome),这种罕见病正属于 “无创DNA PLUS” 的检测项目,报告单上明确写着 “低风险”。此外,同一家检测机构还出现了一起漏检了 “猫叫综合征”(Cri du chat syndrome)的悲剧 [3]
不透明的检测项目
NIPT一度是各大基因检测机构的主要业务和增长点。随着出生人口下降及产前基因检测渗透率的不断提升,NIPT检测数量增速放缓,同时检测单价下降,这让各大基因检测机构寻求新的产品线 [4]。单价在2500元左右的NIPT plus,成为了基因检测公司新的增长点。
蒋宇林表示,临床证据不足的情况下,推动NIPT plus项目的主要还是商业利益上的考虑。现在NIPT价格越打越低,在有的地区甚至进了医保,企业其实也没太多利润了,这个时候推NIPT plus,可以重新提高价格。
很多孕妇初次接触到NIPT plus项目,都是通过公立医院医生或护士的推荐,然而NIPT plus本来不该在公立医院收费。
蒋宇林告诉《知识分子》,无论是检测还是药品,在医院收费的大前提都有两条。第一是药品监督管理局批准其作为医疗用品或者药物的相关资质。第二是物价局对这种医疗用品或者药物的收费标准进行的价格批复。
早在2014年,国家食药监局(药品监督管理局前身)已经批准了NIPT技术所采用的 “胎儿染色体非整倍体(T13/T18/T21)检测试剂盒” 等产品,用于21、18、13三体综合征的无创产前检查和辅助诊断 [5]。NIPT plus的试剂盒却仍在申报注册中,并没有获得国家食药监局批准 [6]
不过,NIPT plus在医院收费的情况并不罕见,甚至是医院里公开的秘密。今年6月,《新华每日电讯》报道过山西一家妇幼医院的乱象。在这家医院,有NIPT和NIPT plus两种收费项目,医生只和孕妇解释两者费用和检测项目数量的区别,“一种是能查3对染色体的,价格是1200元,政府补贴1000元;另一种是升级版无创DNA,可查23对染色体、100种染色体疾病等,完全自费,价格是2500元。” 医生还建议孕妇不缺钱就做升级版检测 [7]
在产前基因检测领域,NIPT plus这样不规范的检测项目,只是医院给孕妇推销的众多产前基因检测项目之一。
腾讯科技曾介绍过一位孕妇的检测经历。她被诊断先兆流产后很担心胎儿有染色体疾病,每周都去一家医院化验监测。正是在这家医院,一位护士向她推荐了脆性X-FMR1基因和脊肌萎缩症-SMN1基因携带者筛查,这两种都属于单基因遗传病。
推荐时护士强调,即使夫妻健康也不能排除携带这些病变染色体,并解释说抽血样品会送到北京某大三甲医院,由对方做检测和出报告。出于对大三甲医院声誉的信任,孕妇决定检测。付款时孕妇却发现,钱打给了一家第三方检测实验室 [8]
实际上,这位孕妇本根本没必要花这笔钱。北京大学医学院遗传学系副主任黄昱表示,脆性X综合症的筛查现在还有争议,行业内尚未形成需要筛查这项疾病的共识。
黄昱进一步解释说,近些年,针对脆性X综合症的产前基因筛查确实在北美地区开始推广,它主要导致携带该突变的男性可能罹患孤独症与智力障碍。但已有数据显示,该病在中国男性里发病率很低。他所在的实验室十几年来只遇到过三四例阳性。这项筛查技术的准确性没问题,但成本很高,价格目前也降不下来。从价格与发病率两方面考虑,黄昱认为普通孕妇没必要做这个检测。
孕妇选择做产前基因检查,是信任医院筛查胎儿患病风险的能力,并且相信医院会为此负责。但一些医院却选择利用孕妇尽一切可能降低宝宝风险的心态,以及医患双方的信息差,夸大风险、回避责任,促使孕妇购买基因检测相关服务。
那位被医院推荐检测脆性X综合症的孕妇就是如此。她在转到一家私立医院后,又在基因检测推销人员的介绍下花了3200元做NIPT plus。检测合同还附带一张保单,写明保险人生育的孩子出生一年之内被诊断患有检测范围内疾病,保险公司赔付40万元人民币,但 “被保险人不再向检测机构、投保单位、送检医院及保险公司追索任何其他费用”。
如果出现漏检,孩子生下来有问题,40万元可以解决吗?
混乱的检测市场
企查查数据显示,目前国内共有8078家基因检测相关企业,自2017年以来,这一领域每年的企业注册量均在1500家以上。2020年,新注册企业数量比前一年下降10.5%,但仍高达1591家。
《中国妇幼健康事业发展报告(2019)》显示,截至2018年底,全国具备产前筛查资质的机构有1000多家,经审批开展产前诊断技术服务的医疗机构有371家,覆盖全国30个省份 [9]
产前基因检测依旧有着自身的技术门槛,短时间内太多机构获得资质,难免有良莠不齐的情况。一位三甲医院妇产科主任医师表示,在她看来,国内基因检测厂家很多,但是做得好的不多。
NIPT之父、香港中文大学卢煜明在澎湃新闻的访谈中提到,NIPT检测的前提是孕妇血液中胎儿DNA比例超过4%,这一般需要孕妇有10周以上的孕周。在外国或者香港的实验室,如果DNA比例低于4%,检测机构人员就会告诉医生或者孕妇DNA水平不够做检测。
但在现实中,一些公司可能为了多拉生意跳过这个环节,这样也可能导致假阴性。黄昱也表示,检测项目更多的NIPT plus,对血样中DNA浓度要求更高 [10]
医院和第三方检测机构之间的复杂关系,也增加了出现问题的几率。对此,黄昱表示,第三方检测机构本身不是问题,在欧美等国,第三方检测机构占到医院临床检测大概50%的市场。问题出在中国第三方检测机构得服务能力目前还比较弱,和医院之间的关系又比较微妙。限于政策,国内的第三方检测商不能直接对患者进行血样采集和基因检测。只能由医院负责采血,通过其他方式和第三方检测商合作。
黄昱提到了几种合作模式,有的医院把第三方检测机构的仪器和人员安排在医院内做检测。有的医院选择外送,把样本送给第三方,拿到报告之后出检测结果。有的医院是跟第三方建立合作实验室之后,以医院的名义来出检测结果。
更复杂的是,很多医院并没有直接对接第三方检测商。六成左右的第三方检测机构选择和各省市经销商合作,通过经销商和医院达成合作协议,经销商再从中分成 [11]
可想而知,很多检测事故并不是因为技术本身,而是出在医院和第三方检测机构间种种操作环节上。
“假阴最常见的可能是搞错了,或者是根本就没测。过去吃的一些官司可能就是这个问题,实际上是检测机构的一些地方的代理商,自己私下就把报告出了,根本没有把样本给到公司,钱也没给过去,自己把钱吞了然后出个阴性报告。” 黄昱说。
产前基因诊断的两难境地
无论是NIPT还是NIPT plus,都属于产前筛查技术,其适用于无明确风险的个体,是为了从孕妇群体中找到可能怀有先天缺陷胎儿的高危孕妇,以便做进一步的诊断。而产前诊断则是针对有特定指征的孕妇,对胎儿的遗传疾病进行明确诊断。产前的基因筛查与诊断是两种不同的概念,适用于不同人群。
在产前诊断环节,染色体微阵列分析(CMA)是主流技术之一,因为一般以芯片为载体,也叫基因芯片。这种检测技术能够在全基因组水平上进行扫描,检出小于小于100kb大小的致病性拷贝数变异,解决了上几代染色体分析技术的缺陷 [12]
但这项技术的一个特点给很多孕妇和她们的家人带来了很大压力。基因芯片会检出对临床意义不明确的拷贝数变异(VOUS),且随着实验室程序改善,分辨率提高,检出的VOUS也更多 [13]
面对 “变异” 两个字,大部分孕妇都会紧张,希望医生给出一个明确的答案。然而 “临床意义不明确的拷贝数变异” 这个名字已经说明,医生也无法对这些变异给出清楚的解释。甚至还有这样的情况,随着医学研究的深入,一些现在认为是良性拷贝数变异,将来也会被认为是致病性的。
黄昱向《知识分子》解释说,现在通过基因芯片能够检测到,并且有明确因果联系的疾病目前只有50~100种。他说:“很多人以为,做了基因检测就能找到疾病的‘根’了。但实际上,很多情况下未必做得到。结论经常是没法下的,因为证据太少了”,对于某种基因结构改变是否会致病,“我们现在的预测和判断能力还非常有限。科学的现状就是这样。”
基因检测技术并没有带来一个明确的答案,而是挖掘出更多可供解读的信息,这出乎很多人的意料。在一些孕妇的眼里,求助基因检测这种先进技术却得到模糊的答案,不仅在心理上失望,她们接下来的生育决策也面临着巨大的难题。
一项外国研究表明,许多患者对基因诊断结果的不确定性缺乏足够了解,并且在收到异常结果后,在决定是否继续妊娠时感到非常痛苦 [14]
《三联生活周刊》曾报道过一位孕妇,因大儿子出生后通过基因检测被确诊为Dravet综合症,因此在怀二胎时进行了基因诊断,结果发现胎儿17号染色体在q12区域里出现了一小段重复。至于这一变异和什么疾病有关,不同的医生却给出了不同的答案。
面对这种情况,遗传咨询非常重要,遗传咨询可以在检测前患者讨论检测的目的、采样的方式等,尽量减少误解。检测后,对报告中VOUS的解读也是帮助孕妇做出决定的关键一环。
目前,产前遗传咨询在国内面临着 “医院没动力做,也没有足够多的合格医生来做” 的尴尬境地。
国内的遗传咨询服务多由产科医生承担,但他们往往身兼多职,且不堪重负。前述三甲医院产科主任医师表示:“国外是要花高价钱购买遗传咨询服务的。他们不仅深耕遗传学,还懂得咨询和心理技巧,可以掰开了揉碎了地讲。但国内一是时间不够,二是专业度也不够。”
在美国,从检测的流程到从业人员、临床实验室都有联邦法律的约束,也有行业认同的规范标准。美国的临床遗传专科医师、临床遗传实验室主任、遗传咨询师、临床遗传实验室技师均需要经过不同年限的正规培训,并有不同的资质要求。而目前国内遗传咨询力量的培训主要靠举办的各种形式的培训班,受训学员既有非遗传专业的临床医师、检验技师,也有第三方检测机构的从业人员。
由此可见,基因检测技术虽然先进,但无论是产前基因筛查还是诊断都有着各自的局限。眼下,利益的驱使、不规范的操作和对技术不了解产生的不合理期望,却常常扭曲了基因检测技术的正常运作。讲清各种产前基因检测技术的特点和问题,才能保护孕妇及其家庭的利益,避免风险。(梁振对此文亦有贡献)
参考文献:下滑动可浏览)
1.https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-SFCZ202110017.htm
2.https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pd.5943
3.https://finance.sina.com.cn/jjxw/2021-02-22/doc-ikftpnny9002774.shtml
4.https://www.sohu.com/a/461014389_120780844
5.http://www.gov.cn/xinwen/2014-07/02/content_2710923.htm
6.https://finance.sina.com.cn/stock/relnews/dongmiqa/2022-03-04/doc-imcwipih6658457.shtml
7.https://www.chinanews.com.cn/gn/2022/06-06/9772467.shtml
8.https://tech.qq.com/a/20180713/024993.htm
9.http://www.nhc.gov.cn/fys/s7901/201905/bbd8e2134a7e47958c5c9ef032e1dfa2.shtml
10.http://news.sina.com.cn/o/2018-07-16/doc-ihfkffak2643179.shtml
11.http://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202009031406986512_1.pdf
12.https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1q2d0eg0jr740j00ad7j0ch0m2765257
13.http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-JYJX201812022.htm
14.https://www.nature.com/articles/gim2012113#:~:text=Results%3A,for%20support%2C%20and%20toxic%20knowledge.
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制版编辑 |姜丝鸭

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