前面介绍CD4 T细胞的时候，我们提及CD4 T细胞中有一类独特的细胞亚群备受关注，本文我们就来详细介绍这类细胞亚群，免疫系统中响当当的人物---调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）。

调节性T细胞虽然冠以“调节性”之名，但其实加上个“负”字更贴切点，因为它主要是发挥负向调控作用的T细胞亚群，生理情况下它主要功能在于抑制过度激活的免疫反应，维持自身免疫耐受及机体免疫稳态；
免疫系统激活有时候会一脚油门下去时速飙到183迈，Treg所起的作用相当于免疫应答的刹车系统，给免疫反应限速。
严格上来说Treg细胞不仅仅是CD4+Treg细胞，也包含了CD8+Treg细胞，但因为CD8+Treg细胞研究较少并且目前没有一个公认的标志，所以一般所说的Treg细胞主要指经典的CD4阳性的Treg细胞亚群。
我们知道每一种细胞亚群都有区别于其他亚群的标签，Treg细胞最特异性标签表达Foxp3，这是它的内核；
此外，它还高表达IL-2α受体(IL2Rα)---CD25，这两个标签构成了经典Treg细胞的素描像：CD4+CD25+Foxp3+。
下面我们来系统认识一下这类抑制性T细胞亚群。
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Treg细胞的分类和生物学特性
Treg细胞根据来源的不同，可大致分为两类：

一类是自然性Treg细胞 (Natural Treg, nTreg)，它主要由胸腺分化发育而来，算是含着金汤勺出生的富二代。
它天然具有免疫抑制作用，主要存在于外周循环中，对于维持正常的免疫耐受及免疫稳态密切相关，这一类Treg出现失调会导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等发生。
另外一类是我们本文的主角---诱导性 Treg细胞（Induced Treg, iTreg）,它是由初始CD4 T细胞（Th0）经抗原刺激后分化发育而来，算是白手起家的一类，肿瘤微环境中的Treg主要就是指这一类细胞。
然而在肿瘤组织这种恶劣的成长环境中，Treg细胞不仅没有起到维持免疫平衡的作用，并且成为了肿瘤的帮凶，它能通过干扰效应性T细胞活化增殖，抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤发生及进展。
图1：Treg细胞的发育及分类[1]
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肿瘤微环境中Treg细胞的免疫抑制机制
在肿瘤组织这种免疫抑制性微环境中，肿瘤细胞作为社交达人，具有强大拉帮结派能力。
它发现Treg细胞表面带有大量趋化因子受体CCR4，因此释放CCL22/CCL17等趋化因子通过CCR4-CCL22/CCL17轴勾结Treg细胞，使其迁移到肿瘤组织，抑制效应性T细胞活化增殖，从而协助肿瘤细胞逃避免疫监视，促进肿瘤生长增殖。
定居于肿瘤微环境的Treg细胞主要通过以下几种途径发挥免疫负调节作用：
第一是放冷箭，Treg细胞通过释放抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β和IL-35）和杀伤分子（穿孔素与颗粒酶B），既能抑制效应性T细胞活化增殖，同时诱导效应性T细胞凋亡。
第二是夺资源，Treg细胞高表达IL-2α受体，利用其更高的IL-2亲和力竞争性掠夺IL-2，IL-2对T细胞的增殖至关重要，缺乏IL-2导致活化T细胞的增殖抑制而凋亡。
第三是离间盟友，之前提到过DC是效应T细胞的盟友，Treg首先通过高表达LFA-1将DC细胞吸引到己方，接着通过高表达CTLA-4等共抑制分子来抑制DC成熟及抗原提呈功能，如此，Treg通过离间效应性T细胞盟友来发挥免疫抑制作用。
此外，Treg细胞还可以利用细胞代谢产生的腺苷/cAMP等干扰效应性T细胞代谢，抑制其细胞增殖及功能。
由此可见，理论上来说肿瘤微环境中Treg细胞浸润是肿瘤细胞做大做强的有利支撑，是影响肿瘤患者预后是一个不利因素。
多个临床研究也表明了在肾细胞癌、肝细胞癌和胃癌等肿瘤中，Treg细胞浸润增多与预后不良正相关。
但也有一些肿瘤（如结肠癌等）发现Treg细胞浸润增多与预后不良呈负相关；表明在不同肿瘤组织中Treg细胞可能也是存在异质性的。
鉴于Treg细胞在肿瘤微环境中强大的免疫抑制作用；因此，靶向Treg细胞的免疫疗法也是目前肿瘤治疗的热点之一。
图2：Treg细胞的负免疫调节的机制[2]
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靶向Treg细胞的肿瘤治疗策略
所谓“以其人之道，还治其人之身”，靶向Treg细胞的免疫治疗策略主要也是根据Treg细胞产生免疫抑制的机制来制定。
首先，阻断Treg细胞在肿瘤组织中趋化和聚集，例如利用抗 CCR4 抗体来阻断CCR4-CCL17/CCL22信号轴，抑制Treg 细胞迁移到肿瘤组织中。
其次，靶向CD25分子将IL-2等资源返还给效应性T细胞，利用抗CD25单抗阻断Treg细胞与IL-2的结合，从而让IL-2发挥促进效应性T细胞增殖的功能。
再次，抑制Treg细胞的功能，靶向Treg细胞表面的调控分子，如利用CTLA-4单抗可靶向作用Treg细胞表面高表达的CTLA-4分子，阻断Treg细胞对于DC细胞的负性调控作用，恢复DC细胞免疫激活功能。
然而，上述的靶向Treg细胞的免疫治疗手段在临床上仍没有取得突破性的进展，主要存在两方面难点：
第一，Treg细胞在虽然在肿瘤组织中是个助纣为虐的叛军，但在正常组织却是不可或缺的良将，如何特异性杀伤肿瘤中的Treg细胞而不影响正常组织Treg细胞的功能，是靶向Treg治疗面临第一个问题；
其次，Treg细胞和效应性T细胞有太多共性的东西，在抑制Treg细胞的同时，难免殃及池鱼，损伤到效应性T细胞，出现两败俱伤的局面。
因此，如何治疗有效靶向Treg细胞的手段仍然是目前免疫治疗的难点。
 图3：Treg细胞与肿瘤免疫治疗[3]
总结一下，Treg细胞可能更像是一个约束权力的笼子；
在正常生理情况下，它可以把不受限制的免疫或炎症反应关进笼子里面，让他们不至于失控。
但在肿瘤微环境中，他把本已经岌岌可危的抗肿瘤免疫应答也关进了笼子里面。
因此，如何合理解除Treg细胞这个牢笼在肿瘤微环境中的抑制作用，需要后续更为深入的研究探索。
参考文献
1. N.Trehanpati, A.K.Vyas. Immune Regulation by T Regulatory Cells in Hepatitis B Virus-Related Inflammation and Cancer. Scand J Immunol. 2017 Mar;85(3):175-181. (图1)
2. Yoshihiro Ohue, Hiroyoshi Nishikawa. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cells be a new therapeutic target? Cancer Sci. 2019 Jul;110(7):2080-2089. (图2)
3. Guoming Zeng, Libo Jin, Qinsi Ying, et al. Regulatory T Cells in Cancer Immunotherapy: Basic Research Outcomes and Clinical Directions. Cancer Manag Res. 2020 Oct 21;12: 10411-10421. (图3)
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END
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撰文丨奇      诺
审核丨小Q老师
责编丨小张老师
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关键词
T细胞
作用
Treg细胞
功能
免疫抑制