演讲回顾
11月6日，2022年腾讯科学WE大会正式举行。诺奖得主、铸就“国之重器”的科学家们与我们分享了最新科学发现和深刻思考。
大会原声双语字幕版视频和嘉宾演讲全文已陆续放出，欢迎收看！
托马斯·林达尔在2015年因“DNA修复机制研究”被授予诺贝尔化学奖。他发现的“碱基切除修复”为理解癌症等疾病发生机制、癌症预防和治疗打开了新窗口。这次，林达尔在WE大会上为我们讲述了他的研究故事。
以下为大会全程视频回顾：
以下为林达尔演讲全文：
我是Tomas Lindahl，一名生物化学家，很高兴在这里与大家对话，分享我的研究与思考，以及如何组织研究。
青年科学家们有时会问我，如何能做出重大发现，但很遗憾，生物学界的重大发现少之又少，是可遇不可求的。像爱因斯坦那样，在1905年就发表了多达5篇奠定了现代物理学基础的论文，引领了他本人和其他物理学家此后20年的研究工作，那样的成就是很难复制的。
更常见的情况是这样的（其实也并不常见），就是你得到了一个有趣的实验现象，如果实验结果有点不同寻常，对自己的工作和技术能力抱有足够的信心就显得很重要了。不要直接断言“此路不通”，而是要搞清楚为什么这个结果和预期的不一样。原因可能很细枝末节，因此只有你才能找出答案，但也有可能，大自然暗示了别样的智慧。
我来举一个我自己的例子。这是一项关于核酸稳定性的研究。这张图片是DNA的空间充填模型，看起来很紧实，由小的甲基球组成，这也印证了遗传学所说的DNA（脱氧核糖核酸）应该非常稳定。因为如果DNA不稳定，就会发生突变。DNA中携带着许多遗传信息，尽管突变是进化所需要的，但大量的DNA突变会导致整体上的破坏，你肯定不希望突变累积到引起遗传疾病的地步。我最早遇到的非预期实验结果之一，就发生在我研究RNA（核糖核酸）的时候。
RNA是转录信息的载体。当时我们采用的是生物化学技术，将RNA分离，观察它是如何交叠的。通过这一研究我们希望能在高温下逐渐展开DNA，并研究它的结构。当我们进行这些实验时，令人恼火的事发生了，我发现RNA发生了分解。我把这一结果告诉了同事们，他们认为我的某个步骤可能有所疏忽，结果不应该是那样的。我又重复了一次实验，结果RNA还是缓慢地发生了分解。这意味着什么，这说明RNA没有预想得那么稳定。我甚至写了一篇相关的小论文，但没人感兴趣，我也就没有再继续研究。
但当多年之后我建立了自己的实验室时，那个实验结果再次浮现在我的脑海中，如果RNA没有预想得那么稳定，那么可能也意味着DNA也没有预想得那么稳定。这可能是一个非同寻常的结论，因为DNA是遗传信息的载体，我并没有空口而谈，而是开展实验，研究DNA的稳定性。

对于这项工作，研究整个DNA结构过于复杂，不太现实，因此我们采用了放射性标记法来研究DNA的某个碱基，可以追踪DNA分子的某个特定部位。而最简单的方法就是在细菌中培养DNA，在合适的细菌突变体上来对DNA的特定部位进行放射性标记，比如只标记鸟嘌呤和腺嘌呤，而不是DNA或RNA的其它部位，这就是我们的实验方法。
在下一张幻灯片中，我们可以看到DNA分子的一条单链，标有小箭头的部分就是可能存在的薄弱键位，这些位置是从DNA单体结构研究的成果上推断出来的，也就是对DNA组成部分的研究。在那之前已经有人进行过相关研究，主要的论断之一就是，如果制造一个类似于DNA双链的聚合物，它的稳定性会大大超过DNA单体，但我们并不清楚其中的原因，我们没有纸上谈兵，而是开展实验。
我们花了一些时间对DNA的不同部位进行了标记和观察，看看能有什么发现，最终我们发现DNA没有我们或者任何其他人预想得那么稳定。在生理环境下，DNA的最常见的变化之一就是，鸟嘌呤和腺嘌呤碱基在水解作用下缓慢地从DNA上掉落，这意味着遗传信息的丢失。基于生物化学的测量，我们估算出哺乳动物的单个细胞内，每天会有几千个DNA碱基被释放或丢失。
在DNA作为遗传信息载体的系统中，如此大量的遗传信息丢失是不可承受的，因此一定是哪里出了问题。答案也显而易见，那就是一定存在某种修复机制。如果由于水解或高温导致DNA发生自发的、不可避免的破坏，修复机制会立即启动。这与“DNA极度稳定”这一说法可不是一回事，
事实上DNA可以说是不稳定的，它的稳定性不如普通的蛋白质，但由于修复机制的存在，我们也许能够找到DNA修复的主要形式。
DNA破坏的最主要形式是这样的：DNA中的某个碱基—尤其是鸟嘌呤或腺嘌呤—从DNA上掉落（如图所示），而碱基原先所在的位置就形成了缺口。当我们首次发布这些结果时，有人认为，很简单啊，某种酶会把缺失的碱基补齐的。
但如果仔细观察这个结构，你会发现无论是鸟嘌呤或腺嘌呤从DNA上掉落，它们都是不可以互换的，它们代表着不同的遗传信息。如果某个碱基从DNA上掉落，剩下的是五碳糖糖和磷酸基团，而这些物质是不携带任何遗传信息的。因此也就无从判断缺失的位置之前是鸟嘌呤还是腺嘌呤，只有当DNA具有双螺旋结构，你才有可能进行推测，这也解释了DNA为什么是双链结构。因为DNA两条链上的信息是互补的，缺失的信息可以从另一条链来推断，但凭空在缺口处单补一个碱基是做不到的，因为你并不知道原先的碱基是什么。因此某种插入酶直接填补碱基缺口的说法也就此偃旗息鼓，这种途径是不存在的。

这张幻灯片展示了我们的方法，有一种特定的酶能切断碱基缺失位置的DNA，碱基掉落并不会导致DNA链的断裂，只是会丢失遗传信息，但酶可以识别出遗传信息丢失，并切断缺失处的DNA链。
切断DNA链之后，可以移除残余的核苷酸分子，也就是糖磷酸基团。然后通过被称为“修复复制”的机制，用DNA聚合酶与DNA连接酶修复DNA的结构，这就是解决内源性DNA损伤的最常见的方式。

通过现代基因技术，我们可以敲除能识别DNA无碱基位置的酶，得到的结果是细胞死亡可见。这是一种非常必要的酶。为了生存，这种修复机制必须持续运转，否则无法承受每天成千上万次的遗传信息丢失。
生物化学家喜欢对问题进行重组，我们会把正在研究的对生化反应起重要作用的成分分离出来，然后提纯各种酶，再将它们进行组合，与其他单独提取的物质一起重建反应过程，这可以有力地确认你的假设是否正确，这张幻灯片里展示了用提纯的人体内的酶，重现碱基切除修复的过程。

这里我就不深入展开了，我只想让大家简要了解如何用经过放射性标记的DNA，一步步地发现DNA是如何被破坏的，然后如何通过我们发现的修复酶来进行修复的，这张幻灯片很好地展示了这些修复手段是如何发挥作用的，这也意味着我们可以促进某个环节，或是抑制某个环节来控制修复过程。
大家可能会问，为什么要抑制DNA修复？这是一个很好的问题。对于健康的细胞，没有理由对DNA修复进行抑制，但如果体内有正在不断增长的癌细胞，抑制癌细胞最好的方式之一，就是通过抗癌药或放射线疗法来破坏它。因为癌细胞成长得很快，对辐射也很敏感，这样就可以让癌细胞失去活性。但这种方法并不总是有效的。因为边际效应很小，因此就不得不使用更激进的方法，比如对肿瘤进行高强度放疗。
因此我们希望尝试暂停DNA修复，比如暂停几个小时。在这个窗口期，人体相比平时可能对DNA损坏更敏感，可以将癌细胞的DNA短暂地暴露于平时不怎么起作用的破坏介质。DNA的修复被抑制了，这是打击癌细胞的好机会。这也是该领域正在努力实现的，也就是暂停DNA修复，从而实现更好的癌症治疗效果，这就是该领域当前研究的例子之一。DNA的修复方式不止一种，目前并没有对每一种修复方式都研究得很透彻，因此我们仍然需要持续地开展研究，以期获得令人振奋的新成果。
DNA破坏通常不是一件好事，但大自然却通过各种更智慧的方式对此变相利用，其中之一便是各种抗体的多样性。我们暴露于环境的各种有害因素中，为了保护自身的健康，仅仅建立免疫系统就可能要占用很大比例的遗传信息容量。所幸，我们拥有抗体。这些抗体是非常灵活多样的，因此才能识别出不同形式的有害物质。而这通过改变编码抗体的基因，就能实现抗体基因拥有高频突变能力，这极度有利于只通过少量的基因，实现对各种DNA破坏介质的高效应对。
过去十年我们对这些机制有了很多研究，我认为现在我们已经很好地了解了，为什么抗体基因会具有高频突变机制。但这并不是普遍存在的，只有抗体基因具有这种机制。

刚才我说到了DNA的脆弱性，这张幻灯片总结了导致DNA脆弱的一些物质。说到DNA的脆弱性，我们会想到辐射，想到电离辐射，这在很大程度上这是可以避免的。但内源性的DNA破坏是无法避免的。如图所示，水就是一种致突变物质，虽然强度很弱，但水在体内的含量非常高，因此也是一个风险因素。细胞内也存在呼吸所需的活性氧，活性氧也可以与核酸发生反应并导致破坏。
我对细胞内的某些活性小分子很感兴趣，比如腺苷蛋氨酸（SAM）辅助因子，它是转甲基作用的要素。甲基基团肯定来自于某个地方，由于腺苷蛋氨酸的结构，很容易从腺苷蛋氨酸向另一个分子输出甲基基团，这个过程也涉及专门的酶。腺苷蛋氨酸很显然是细胞所需的，因为重要的转甲基作用需要腺苷蛋氨酸作为辅助因子，但多数人并不会想到腺苷蛋氨酸还具有一种副作用，也就是作为烷化剂使得DNA在不想要的位置甲基化。

新陈代谢可能损伤DNA的另一个例子就是甲醛。牛津大学的KJ Patel一直在进行相关研究。甲醛也是一种小的活性分子，可以导致DNA发生交叉粘连，危害健康。但细胞内还有其它一些小的活性分子，目前还没有对它们开展DNA损伤方面的研究。在获得研究成果之前，我们不确定它们引起的DNA破坏是否被修复，也不知道修复程度如何，或者这一过程的重要性如何。
我认为这是未来几年DNA修复研究方面的开放领域，也就是确定细胞内的所有小分子是如何与DNA相互作用的，以及DNA对此的防御机制是什么。但在对这一反应进行生物化学研究之前，很难确定整个过程发生了什么，但这并不意味着它不重要。
DNA时刻经历着许多变化，我们尚未知晓，因为相关研究还未开启。有一点是明确的，DNA破坏的方式有很多种，这意味着必定还有很多我们未知的修复机制。了解这些发生方式和修复机制可能是很有用的，我们想了解细胞是如何工作的。
这些研究也就引出了癌症突变诱因这个问题。目前的DNA测序技术认为癌症很大程度上是突变导致的，相关研究也在过去几年取得了巨大的进展，但对导致突变的诱因我们还知之甚少。我们知道太阳光、紫外光和电离辐射可以破坏DNA，抽烟也是如此，这大家都知道。那食物中的物质呢？大家应该看过很多关于食物中的危险物质的报道，但大多数都是夸张而已，当然我们不应该过度饮食并导致肥胖，但我认为这只是一个新陈代谢方面的问题，而不是说食物中有毒。
我们还要思考其它一些问题，比如新陈代谢和偶尔发生的DNA复制错误。但即使把这些因素叠加在一起，也不能明确地断定导致大部分癌症的突变来自哪里。
我相信突变在很大程度上就是水和活性氧，以及其它辅助因素导致的内源性DNA破坏引起的，如果确实如此，那么我们很难说能够很快地攻克癌症和消除这些介质。
我们不可能从体内移除水和氧气，所以我们不得不考虑其它方案。这至少给我们指明了正确的方向，也就是确定内源性DNA破坏的主要形式，以及我们如何尽量降低和避免这类破坏。

开篇我讲的是如何做出重大发现，那么这个领域就有着很多的机会。但除了DNA修复，还有其它值得研究的领域，我将在下一张幻灯片中举一个例子。
说到最初的生命形式，有一个问题就是 ：生命形式是唯一的吗？是否还有其它生命形式？人类向火星和月亮等星球发射了成本高昂的火箭去寻找答案，那里的气候十分恶劣，因此存在生命的可能性似乎很小。生命是如何诞生的？生命是否不止出现了一次？最佳的生命形式、最好的生命组织形式最终存活了下来，对于依赖于DNA/RNA的遗传形式，从进化的角度来讲这种形式非常稳定。
尽管刚才我说了很多关于DNA破坏的问题，这是否意味着没有其它遗传形式？显然不是，这只能说明我们还要思考地球上是否有另一种遗传形式，高温环境下的生存策略是不同的。
我们知道所谓的“耐热细菌”可以在高温温泉中存活，这些细菌的DNA和RNA的机制与人类相同，但它们可以承受65-80摄氏度的高温。那么高盐环境呢？我们也没有找到答案，我们知道死海中并不是没有生命的，嗜盐菌就在那里生存，这种细菌可以在高浓度盐分的环境中生存，那其它溶剂呢？这是个更有趣的问题。
就像我刚才说的，宇宙大爆炸之后，生命慢慢地在地球上出现，但我们不知道生命只出现了一次还是多次。现存的所有生命体与人类遵循着相同的生命组织形式。亿万年的进化期间出现过很多重要的里程碑，这里列举了其中一些重要的节点：蓝绿水藻可以利用阳光产出能量，并同时产出氧气，因此本来氧气含量不到1%的大气，实际的含氧量是15-20%，这曾被称为地球史上最大的环境灾难。因为大气的氧气浓度从接近于零提高了那么多，当时的很多生物可能会因此灭绝。但在随后的进化过程中，生物学会了如何很好地利用氧气。氧气是新陈代谢的要素之一，对高等生物尤其如此。人体就是通过特殊的细胞器和线粒体来处理氧气的，因此在含有最重要的DNA的细胞核中，无需时刻保持高含氧量。
我谈了生命的起源与进化，也讨论了地球上有不止一种生命形式的可能性，但令我吃惊的是相关的研究少之又少，相比发射火箭研究外太空来说真是少得可怜。那么我们应该做什么？我们应该寻找地球最早期生命留下的痕迹。
下一张幻灯片中的年轻女科学家就做出了重大贡献，她发现了
腔棘鱼
。腔棘鱼生活在某些海域50-100米深的地方，它是爬行动物与现代鱼类之间在进化序贯上缺失那一环。过去我们认为腔棘鱼在几亿年前就灭绝了，但实际上它们仍然生活在海洋中的某些区域，它就长这个样子，腔棘鱼的发现告诉我们进化序贯中缺失的物种可能仍然生活在地球上。

另一种类似的动物就是鳄鱼，它们的样子和1亿年前基本没什么区别。那么再往前推一点呢，几十亿年前的生命是什么样子？那时基本就是最早期生命诞生的时间，那我们能找到什么？很显然，我们首先要模拟那个时候的大气。当时没有氧气，除此之外，我们很难猜测当时的环境条件是怎样的，以及最早期的生命是如何诞生的。因此最好的办法就是寻找几十亿年前的化石，寻找那些生长缓慢的微生物，它们可能仍然在以某种其它的形式存在于地球上，我们并不知道它们是否存在，但寻找它们的成本相对并不高。
我们已经把这项工作当做副业来做了，这也是我们最主要的副业，但没有找到就意味着努力白费，我们需要一些运气或者说直觉，去那些生物可能出现的环境里去寻找，这与我们知道的活体细胞是不同的。
这是一项有趣的但很可能一无所获的工作，但它成本不高，如果成功，你就会功成名就，但也有可能你找了10年却一无所获，因此你大概不会把这项工作作为主业。我想以这个挑战结束今天的演讲，放手去做可能带来惊喜的实验吧，生命和自然还有太多的未解之谜，这就是这个领域的魅力。
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