肿瘤相关巨噬细胞是具有潜力的抗肿瘤靶点

Hi，大家好，我是小Q

上一期，我们讲到肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage，TAM）的作用和机制，相信大家对“天使”向“魔鬼”转变的故事还记忆犹新吧？

本期是TAM故事第3期，小Q会将大家从TAM叛变的悲伤中拉出来，我们一起来看看智慧的科学家和医生，将如何妙手回春，整治TAM这群信念不坚定的家伙……

1 靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略

临床前和临床研究表明，靶向肿瘤相关巨噬细胞，能够有效抑制肿瘤的生长和转移，因此，TAM是具有潜力的抗肿瘤靶标。

靶向TAM的策略，主要分为2类：（1）清除肿瘤微环境中的巨噬细胞：包括 ①阻断肿瘤对TAM的招募；②抑制TAM的存活；（2）将促肿瘤的M2型TAM极化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞。

图 1 靶向TAM的策略

撤除TAM生存、活化或浸润所需的细胞因子或趋化因子，能够有效抑制TAM向肿瘤微环境中的浸润，降低TAM的存活，促进TAM的死亡。

（1）M-CSF-CSF1R信号通路对于TAM的增殖活化至关重要，因此CSF1R抑制剂能够有效清除TAM，具有抗肿瘤疗效^[1]。

（2）IL-6通过激活Jak/STAT3途径介导TAM的功能，临床研究表明，靶向IL-6的单克隆抗体疗效喜人^[2]。

（3）CCL2能够招募TAM向肿瘤中浸润，阻断瘤内的CCL2能够抑制乳腺癌细胞向远端散播转移^[3]。

（4）氯磷酸等二磷酸盐能够清除TAM，能够提高乳腺癌患者的生存率^{[4, 5]}。

将促肿瘤的M2型TAM极化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，能够有效抑制肿瘤生长。

（1）IKKβ/NF-κB途径异常能够引起肿瘤生长过程中M1/M2表型转化^[6]，硼替佐米能够阻断IKKβ的降解，维持NF-κB的活化，促使M2向M1极化^[7]。此外，索拉菲尼、利妥昔单抗、咪喹莫特等能够促进M2向M1极化，已用于抗肿瘤的临床治疗^[8-11]。

（2）Th2型细胞因子，包括IL-4、IL-13能够诱导M2表型的产生，因此阻断IL-4、IL-13与其受体的结合，能够有效驱动M2向M1极化；

（3）阿司匹林（Asprrin）能够抑制TAM中COX-1/2、HO、IDO等酶，弱化TAM的免疫抑制活性。

（4）TAM效仿肿瘤细胞，表达PD-L1、B7-H4、VISTA等免疫检查点分子来抑制机体免疫应答，因此，靶向TAM上的免疫检查点也能够有效抑制TAM的免疫抑制活性。

图 2靶向TAM的抗肿瘤策略[12]

2 靶向肿瘤相关巨噬细胞的药物研发现状

基于TAM的作用机制及其靶向策略，科学家们开发了多款靶向TAM的药物，推向了临床研究的不同阶段。

其中，靶向CSF1R的抑制剂数量最多，包括抗CSF1R单克隆抗体IMC-CS4、R05509554、RG7155、FPA008和CSF1R小分子抑制剂PLX3397、PLX7486、JNJ-40346527、ARRY-382、BLZ945。

靶向CCL2的单克隆抗体Carlumab、靶向CCR2的小分子PF04136309通过阻断CCL2-CCR2轴线抑制TAM向肿瘤微环境中的招募，临床研究表明，乳腺癌患者对Carlumab具有良好的耐受性。

Trabectedin (Ecteinascidin 743; ET-743) 是一种四氢异喹啉生物碱，能够诱导 DNA 骨架裂解和癌细胞凋亡 (apoptosis)，并增加肿瘤细胞细胞中 ROS 的生成。新近研究发现，Trabectedin通过激活Caspase-8依赖的凋亡途径，选择性地促进巨噬细胞的凋亡。

机体的特定组织会表达跨膜糖蛋白CD47，CD47有四个亚型，1型表达于角质形成细胞，2型表达于造血细胞、血管内皮细胞和上皮细胞，3和4亚型表达于神经元、肠粘膜和睾丸细胞。

CD47通过与巨噬细胞上的SIRPα（Signal-regulatoryprotein α），告诉巨噬细胞“我是自己人，别吃我”，从而避免了对自我的误伤。不幸的是，这一情报也被肿瘤获取了。

虽然大部分TAM都叛变为促肿瘤的角色，但TAM中依然幸存少量能够吞噬杀伤肿瘤细胞的巨噬细胞。为了躲避少量“天使”巨噬细胞的追杀，肿瘤大量表达CD47，向“天使”巨噬细胞发出“别吃我”信号。

不过大家不用着急，靶向CD47的单克隆抗体Hu5f9-G4、CC-90002以及靶向SIRPα的融合蛋白能够有效识破肿瘤的诡计，实现了一定的临床疗效。

CD40表达于巨噬细胞、树突状细胞以及B细胞，能够驱动巨噬细胞向M1表型的极化。因此，药物学家们也开发了CD40的激动性抗体CP-870,893、RO7009789，用于驱动TAM从M2表型向M1进行极化。

Toll样受体(Toll-like receptor, TLRs)是先天性免疫模式识别受体，在先天性免疫应答的激活中具有重要作用。细菌颗粒(如脂多糖)和病毒核酸(RNA或DNA)对TLR的激活使巨噬细胞向M1表型极化。

为此，人们在癌症模型中测试了不同的TLR合成配体，以评估它们在TME中驱动TAMs从M2型向M1型极化的能力。两个TLR7配体(Imiquimod和852A)和一个TLR9配体(IMO-2055)正在临床试验中测试其抗肿瘤特性。

Imiquimod已被用于多种癌症，在一项前瞻性临床试验中，Imiquimod局部治疗乳腺癌皮肤转移瘤耐受性良好，反应者显示组织学肿瘤消退和淋巴免疫浸润增加。852A已在黑色素瘤、白血病和妇科癌症的五项临床试验中进行了测试。

IMO-2055已经在头颈癌、肺癌和肾癌中进行了测试。一项针对晚期转移性NSCLC患者的临床试验结果显示，当与厄洛替尼和贝伐珠单抗联合使用时，IMO-2055具有良好的耐受性和潜在的抗肿瘤活性。

图 3 正处于临床研究阶段的抗TAM药物举例[13]

在微观世界中，肿瘤细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞，以及血管、氧气等诸多演员，着实给大家上演了一出好戏。肿瘤是狡猾的，但是科技是强大的，随着研究的不断深入，相信科学家们会一步步揭开肿瘤的面纱，识破肿瘤的诡计，帮助“失足的天使”改邪归正。

关于肿瘤相关巨噬细胞，小Q就给大家介绍就这么多。如果大家还想跟随小Q解锁更多肿瘤微环境的精彩故事，记得关注小Q ~

Take home message

临床前研究和临床试验结果表明，TAM的数量和肿瘤患者的预后负相关，提示TAM 具有促进肿瘤进展的作用。

实际上，TAM扮演着多重角色。TAM主要分为炎性即经典活化型巨噬细胞（M1，由IFNγ和LPS刺激活化）以及抗炎即替代活化型巨噬细胞（M2，由IL-4和IL-13刺激活化）。

在肿瘤发生初期，TAM呈现出M1表型，随着肿瘤进展，TAM逐渐极化为M2表型。M2表型的TAM通过分泌各种生长因子、趋化因子、细胞因子，促进免疫抑制、血管生成、基质重塑，从而推动肿瘤进展。TAM已经成为新型抗肿瘤治疗靶点。TAM抑制剂已展示出喜人的抗肿瘤效果。

参考文献

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