饮食是影响癌症发生风险的重要因素,也是人们日常最容易改变的因素,已有多个系统研究和荟萃分析报告了特定癌种与饮食模式之间的流行病学联系。2019年12月美国哥伦比亚大学的 Susan E,Steck 和 E Angela,Murphy 在 Nature Reviews Cancer(IF= 69.8)上发表了题为《Dietary patterns and cancer risk(膳食模式与患癌风险)》的重磅综述,总结了该领域的现状,描述了不同饮食模式与患癌风险之间的联系,以及利用实验模型建立膳食模式所用的创新统计技术和方法,并确定了未来的优先研究领域
摘要
过去十年,寻找癌症预防指南所依据的饮食因素使得膳食模式与癌症的研究领域迅速扩大。已有多个系统综述和Meta分析报告了特定癌症类型与膳食模式和膳食指数之间的流行病学关联,前者(膳食模式)以数据驱动,由经验分析确定,后者(膳食指数)以预先确定的膳食成分为基础,由研究者定义。新的研究进展(如利用代谢组学来确定膳食模式中客观存在的生物标志物,还有使用新的统计技术等),可以为饮食与癌症风险之间的联系提供进一步的见解。虽然膳食模式的动物模型有限,但该领域的进展可以确定流行病学研究中观察到的特定疾病关联背后的潜在机制。本综述概述了该领域的现状,严格评估了新的研究进展,并确定了未来的优先研究领域。本文的基础主题是,不同的膳食模式降低风险的效果可能取决于癌症类型或其他风险因素(如家族史、性别、年龄及其他生活方式因素,或合并症情况,或代谢组学特征,或肠道微生物谱)。
引言
研究确定,饮食是多种癌症的风险因素。事实上,对单个营养素或植物化学物的研究已经揭示了某些膳食因素与患癌风险之间的关联。然而,各膳食成分互相联系又互相作用,进而影响疾病风险。相比之下,参考膳食模式研究,将饮食作为一个整体进行考查,效应估计值会更强,并且更易将成果转化为膳食指南。最新的报告,如2018年世界癌症研究基金会/美国癌症研究所(WCRF/AICR)第三次专家报告和2015年美国膳食指南(DGA),都纳入了膳食模式,体现了膳食模式研究的普及性。2018年WCRF/AICR第三次专家报告考查了美国癌症协会癌症预防指南得分、健康饮食指数(HEI)-2005、替代性地中海饮食(aMED)得分和WCRF/AICR癌症预防指南与15种癌症有关的证据。报告结论指出,由于证据太少,无法为所有类型的癌症下定论,但对于口、咽、喉部这些癌症来说,有限证据表明(“有限证据”定义为“证据有限,无法做出有充分根据的或令人信服的因果判定,但可提示效应的方向”),遵循四种膳食模式和/或生活方式可降低风险。鉴于这些结论,再加上膳食模式与患癌风险研究领域正在迅速扩大,现在迫切需要及时开展文献综述,并需要确定未来的重点研究领域。
在早期的膳食模式研究中,流行病学研究很少观察到其与癌症有确凿关联。特别是旨在反映DGA的HEI,在基于1995年DGA的早期研究中,HEI与患癌风险没有发现关联。然而,随着DGA的发展以及HEI后续纳入更具体的指导(例如,具体到不同类型的脂肪),现已经观察到HEI与癌症死亡率等有较强的流行病学关联。为反映其他国家或组织的膳食指南(例如世界卫生组织[WHO]健康饮食指数、新北欧饮食和中国膳食宝塔)或重点关注慢性病预防指南(例如替代HEI[aHEI]和得舒饮食[DASH]),现在还开发了其他多种膳食模式和指数。其他膳食模式评分侧重于所谓的健康饮食文化(例如地中海饮食、素食或纯素饮食),又或侧重于已知的患癌生物标记物或患癌过程(例如与膳食致炎能力、氧化平衡、雌激素代谢和高胰岛素血症或血糖指数有关的评分)。
在本综述中,作者重点梳理了过去5年发表的系统综述和Meta分析,就膳食模式和患癌风险对相关流行病学文献进行了总结。既往的综述主要关注于特定膳食模式或癌症类型,而本综述是综合讨论多种膳食模式和癌症类型的文献。作者描述了膳食模式的具体组分和指数之间的相似性和差异性,还比较和对比了与特定类型癌症的关联强度和一致性。虽然考虑了所有类型的癌症,但作者主要关注的是一些最常见的癌症(包括结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌),这些癌症与膳食模式之间的关系已有充分研究。值得注意的是,对于检查WCRF/AICR指南或美国癌症协会癌症预防指南依从性得分的研究,作者没有进行讨论,因为它们通常包括其他生活方式因素,如体重、体力活动、母乳喂养,有时还包括吸烟,这些都不在本综述范围之内。虽然新近研究着重于膳食模式和患者诊断癌症后的生存情况之间的关联,但目前此类文献的数量还比较少;因此,本文重点关注患癌风险或癌症预防。此外,作者还描述了利用实验模型建立膳食模式所用的创新统计技术和方法。最后,作者根据这一迅速扩大的研究领域中的新兴主题,为未来的研究提出建议。
膳食模式分析概述
膳食模式或指数的特征取决于对食物、饮料或营养素摄入情况的了解,或这些因素的某种组合(例如HEI和膳食炎症指数[DII]),这些都是通过自我报告、访谈式调查问卷、膳食回顾或膳食记录得到的。大多数膳食模式与癌症关系的流行病学研究,都采用自我报告的食物频率问卷调查(FFQ)来评估过去的惯常饮食或习惯饮食。FFQ可将食物或饮料设置约60-200项,有些还包括份量大小的设置。虽然膳食评估法的测量误差已被广泛讨论,但普遍认为使用FFQ按个体对膳食的相对摄入情况对个体进行排名是可以接受的。使用食物成分数据库将食物转换成营养素摄入量可能会带来测量误差,许多现有的膳食模式使用食物摄入数据,而不是营养素摄入数据,减轻了人们对此的担忧。然而,有些文章提出了测量误差对膳食模式分类错误,以及对患癌风险估计相关后果的影响,这类文章的数量出乎意料的少,这一领域在未来还需要进一步研究。
通常情况下,膳食模式分析根据凭经验确定以及按调查者定义的标准确定可分为两大类。后验膳食模式是用研究人群的数据推演,以统计学技术来确定,而先验膳食模式是构建在预定义的标准之上,此预定义标准旨在衡量指定人群数据收集之前或独立数据收集之时特定饮食方式的依从情况。先验膳食模式或指数有多个组成部分,可以使用简单的符合(1)或不符合(0)二分法对指南(如地中海饮食评分[MDS])进行评分,或者使用更复杂的算法对基于文献的加权效应加以考量(如DII)。尽管大多数先验膳食模式评分包含对蔬菜、水果、豆类、坚果和/或种子、谷物及肉类等成分的评分,但在各成分中参与计分的食物类型(例如全谷物比之于所有谷物),与包含在其他成分(例如乳制品、鱼类、酒精、钠、含糖饮料和脂肪酸比例)中参与计分的食物类型,仍存有差异。因此,同一人群得分之间的皮尔逊相关系数通常适中,HEI、aHEI、MED和DASH得分的相关系数约在0.50-0.80之间。
一般认为,先验膳食模式比后验膳食模式更易于在不同研究和人群之间进行比较,因为膳食模式组成成分预先就已确定,而非从研究人群分布中得出。然而,在膳食成分的数量、FFQ中与膳食成分相关的食物和饮料数量、描述依从性的阈值(截点)等方面,先验方法在不同研究中有很大差异。例如,MDS中使用的截点是基于特定人群的中位摄入量。因此,尽管MDS的组成部分是预先确定的,被认为是先验指数,但其得分仍取决于研究人群;不过其他具有固定截点的计分可能在不同人群之间可以更稳健地进行比较。在对18个前瞻性膳食队列研究的Meta分析中,用于确定地中海饮食依从性的成分截点差异就显而易见,例如,其中一项瑞典研究中,女性坚持蔬菜摄入的成分截点为>61.5 g/天,但在一项希腊研究中则为>553.5 g/天。可能是由于人群中实际摄入量的差异,也可能是由于FFQ中包含的蔬菜数量的差异,这两项研究中蔬菜摄入量的中位数(g/天)差异很大,导致研究使用了不同的截点。因此,尽管已经发表了多篇关于膳食模式与患癌风险的系统回顾和Meta分析,但存在一个共同的缺陷,不同研究的评分成分和FFQ缺乏可比性。膳食模式法项目试图解决这一缺陷,它用三个前瞻性队列研究(NIH-AARP饮食与健康研究、多民族队列和女性健康倡议观察性研究)的FFQ数据计算了四种先验膳食模式(HEI-2010、aHEI-2010、aMED和DASH)。使用这种系统性方法,发现全因死亡率和癌症死亡率之间关联强度和方向具有相似性。这使人们相信,即使不同研究有不同的FFQ和成分评分,但膳食模式与健康结局之间的联系似乎仍是相似的,这展现出了健康饮食的主要成分。
后验膳食模式
用数据驱动型方法或后验方法构建膳食模式,可采用主成分分析(PCA)、因子分析或聚类分析等统计技术,凭经验确定能解释特定研究人群中摄入差异的膳食摄入模式。在这些统计技术中,PCA是一种降维方法,通过最大化不同膳食因素之间的差异来确定膳食摄入数据中蕴含的潜在模式,这一方法在营养流行病学文献中使用得最多。尽管不同研究中,膳食模式的成分数量、权重和标签会有很大不同,但最常识别的饮食为不健康膳食模式(通常被标记为“西方”饮食)和健康饮食模式(通常被标记为“谨慎”饮食)。西方膳食模式通常由红肉和加工肉类、含糖饮料、精制碳水化合物和含盐小吃组成,而谨慎或健康饮食通常以蔬果为重。将西方膳食模式和谨慎膳食模式研究中包含的各食物组的主成分和相应因子载荷结果进行可视化,以雷达图的形式呈现(图1)。
图1:说明主成分分析的雷达图
一些病例对照研究和队列研究,以及这些研究的系统回顾和Meta分析(图2),已考查了各种后验膳食模式与患癌风险之间的关联。一项全面系统回顾和Meta分析报告对93个涉及后验饮食模式(分为“健康”或“不健康”)和患癌风险的研究进行分析,结果发现,严格遵循“健康”饮食与下述癌症风险降低有关:乳腺癌(病例对照研究RR 0.66,95% CI 0.55-0.80;前瞻性研究RR 0.90,95% CI 0.84-0.96)、结直肠癌(病例对照研究RR 0.48,95% CI 0.27–0.84;前瞻性研究RR 0.89,95% CI 0.83-0.95)和肺癌(病例对照研究RR 0.86,95% CI 0.52-1.40;前瞻性研究RR 0.78,95% CI 0.65-0.93);而遵循“不健康”饮食与结肠直肠癌风险增加有关(病例对照研究RR 1.54,95% CI 1.31-1.82;前瞻性研究RR 1.13,95% CI 1.03-1.23)。2019年的一项系统回顾和Meta分析证实西方饮食会增加结直肠癌风险,该研究纳入了另外7项关于PCA衍生膳食模式的研究(RR 1.25,95% CI 1.11-1.40)。同样,一项关于乳腺癌的Meta分析回顾了14项队列研究和18项病例对照研究后得出结论, “西方”膳食模式会导致癌症风险增加(RR 1.14,95% CI 1.02-1.28,尽管这种关联仅限于病例对照研究,而非队列研究),而“谨慎”膳食模式会导致癌症风险降低(RR 0.82,95% CI 0.75-0.89)。另一项对22个凭经验推衍膳食模式的研究的Meta分析显示,采用“健康”饮食模式的人患卵巢癌的风险降低(OR 0.86,95% CI 0.74-0.99;P=0.04),采用“西方”饮食模式的人患卵巢癌的风险增加(OR 1.19,95% CI 1.01-1.41;P=0.04)。2017年发表的另一项Meta分析同样认为,以植物类为主的膳食模式与癌症发病率之间呈负相关(RR 0.88,95% CI 0.82-0.95),而以肉类为主的膳食模式则与风险增加有关(RR 1.64,95% CI 1.02-2.63)。总体而言,系统回顾和Meta分析报告显示,病例对照研究和队列研究中“健康”或“谨慎”的膳食模式均会降低结直肠癌的风险,而“西方”或“不健康”的膳食模式均会增加结直肠癌风险。膳食模式与其他类型癌症的关联也有被暗示,但它们在病例对照研究和队列研究中的结果则均表现得不一致。
图2:后验膳食模式和癌症风险
先验膳食模式
在饮食指南(包括国家指南和慢性病预防指南)和饮食文化的基础上,有一些调查者定义的或先验的膳食模式和指数已经被制定出来。各种研究已报告过这些先验饮食与各类癌症风险之间的关联,系统回顾和Meta分析也给出了概括性见解(图3)。重要的是,一些膳食成分——特别是乳制品和酒精(在患癌风险上既有益处又有不益)——在先验饮食模式之间要么不被纳入,要么被考虑为相反的作用(即认为单方面有益或单方面无益)(方框1)。
方框1| 先验膳食模式之间的共同点
先验膳食模式中常见的多种膳食成分(包括蔬菜、水果、豆类、坚果和/或种子以及全谷物)已经被证明具有抗癌潜力,它们或是单独发挥作用,或是通过富含的营养素和植物化学成分发挥作用。尽管适度饮酒在先验膳食模式中通常得分不错,但诸如红肉和加工肉类或酒精等其他常见膳食因素在实验模型中却表现出致癌作用。由于乳制品摄入对患癌风险的作用可能相互对立,因此尤其值得关注。
乳制品摄入
有些先验膳食模式是包含有乳制品的。据证明,乳制品对患癌风险的作用可能是对立的,具体是何作用取决于所探究的癌症类型。事实上,乳制品的摄入与结直肠癌的风险降低有关,但也有另外的不同报告显示乳制品使前列腺癌的风险增加,特别是晚期前列腺癌。在评分中将乳制品定为有益因素的膳食模式包括健康饮食指数(HEI)和得舒饮食(通常为低脂乳制品),而地中海饮食评分(MDS)则认为乳制品无益;替代健康饮食指数(aHEI)和替代地中海饮食(aMED)通常不把乳制品纳入总评分。膳食炎症指数(DII)主要以营养素为基础,其成分中不包括钙。而尽管披萨(通常含有乳制品)是经验性饮食炎症模式中的一个膳食成分,也并未包括进乳制品。
酒精摄入
酒精是另一个对健康结局有益又有害的膳食成分。因为适度饮酒具有潜在的心血管保护作用(通过升高高密度脂蛋白胆固醇水平发挥作用),有一些膳食模式(如MDS、aMED和aHEI)认为适度饮酒是有益的,但仍有大量证据表明不要为了预防癌症而适量饮酒。同样,在DII中酒精为具有抗炎作用的评分因素,因此按有益评分予以加权。鉴于酒精在致癌过程中的既定作用,健康膳食模式把酒精视为有益因素,这可能会削弱观察性研究中与患癌风险的负相关关系,因此在推衍癌症预防膳食模式时应谨慎予以对待。
图3:先验膳食模式和癌症风险
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基于指南的膳食模式
在癌症流行病学文献中,基于国家指南的先验膳食模式包括HEI、健康北欧食物指数(HNFI)、WHO健康饮食指数和中国膳食宝塔,而基于慢性疾病预防指南的主要膳食模式包括aHEI和DASH饮食。
HEI和替代HEI
HEI是为测量DGA依从性而制定的,多年来随着DGA的更新而不断发展,每5年更新一次。多个系统综述和Meta分析报告了不同版本的HEI与患癌风险之间的关联,患癌风险与膳食依从性之间呈相对一致的负相关关系。aHEI是以慢性病预防的循证依据为基础而制定的,用来定义饮食质量,并可替代HEI;它与HEI明显的不同之处包括单独分类了酒精、坚果和/或豆类,区分了白肉、红肉和/或加工肉,还将长期使用多种维生素包括在内。在一项关于癌症总体发病率或死亡率的全面系统回顾和Meta分析中,比较高依从性个体和低依从性个体,HEI(RR 0.84,95% CI 0.78-0.89)和aHEI(RR 0.89,95% CI 0.84-0.94)的总效应估计值相近。在各癌症中,对结直肠癌的研究是最多的。有3项研究一致报告了HEI与患癌风险呈反比关系,而有2项关于aHEI和结肠直肠癌风险的研究则呈现出不同结果。HEI与男性结直肠癌风险之间的关联强于女性,与远端结肠癌的关联强于近端结肠癌。
其他全球或国家饮食指数
基于其他的国家膳食指南制定的饮食指数未如HEI那样被广泛研究,但也有一些证据表明它们与患癌风险有关。HNFI(也叫波罗的海饮食)反映了北欧人中推荐的膳食指南。其中一个版本含六种成分(鱼、卷心菜、黑麦面包、燕麦片、苹果或梨、根茎类蔬菜),而另一个版本结合了饮食和体育活动(新北欧饮食),含九种权重相同的成分(碳水化合物、蛋白质、脂肪、酒精、纤维、盐、维生素、矿物质和体育活动)。在丹麦的一项队列研究中,HNFI与女性结直肠癌风险降低有关(RR 0.65,95% CI 0.46-0.94),与男性结直肠癌风险降低无关(RR 0.87,95% CI 0.61-1.25)。而在瑞典的一项研究中,HNFI与乳腺癌风险无关;在瑞典的另一项病例对照研究中,新北欧饮食与前列腺癌风险无关。
WHO健康饮食指数是根据国际慢性病预防指南制定,含7个计分部分。在英国人中,该指数与乳腺癌风险无关,在欧洲癌症与营养前瞻性调查-荷兰(EPIC-NL)研究中,该指数与癌症的总风险或与吸烟相关或酒精相关的癌症风险无关。
中国膳食宝塔由10个成分组成,在两个上海队列中其与结直肠癌风险降低有关(第四四分位数与第一四分位数相比,RR 0.84,95% CI 0.73-0.96),其中未发现与修订的aHEI-2010评分(RR 0.91,95% CI 0.79–1.05)和修订的DASH评分(RR 0.90, 95% CI 0.78–1.03)有关,表明国家指南对其国民的健康结局影响更大。因为FFQ或食物成分数据库中缺乏相应条目,修订版aHEI-2010评分和DASH评分不包含全谷物、反式脂肪或含糖饮料等成分,这也可部分解释其与癌症风险缺乏关联的原因。
DASH 饮食
DASH饮食是可以降低高血压的推荐膳食模式。它与HEI和aHEI略有不同,因为它不包括脂肪摄入或酒精饮用。DASH饮食公认为属于健康膳食模式,多项研究已经考查了它与患癌风险的关联。据报道,2018年在卫生专业人员随访研究中,DASH评分与男性结直肠癌风险成反比(最大五分位数与最小五分位数相比,RR 0.81,95% CI 0.66-0.98,),但在护士健康研究中,未见与女性结直肠癌风险有关联(RR 0.98,95% CI 0.82-1.17)。在一项关于前列腺癌侵袭性种族差异的个案研究中,我们报告了DASH评分与侵袭性前列腺癌患病几率之间呈一定的反比关系(高依从性者与低依从性者相比,OR 0.76,95% CI 0.55-1.06)。
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基于文化行为的膳食模式
基于饮食文化行为和饮食传统的先验膳食模式,已被考证与患癌风险有关的主要是各种地中海饮食评分(如MDS和aMED),素食或纯素饮食评分,以及穴居人饮食模式评分。
地中海饮食评分
地中海饮食强调蔬菜、水果、谷物、坚果、种子和豆类摄入,适度食用鱼类、橄榄油和酒精,并减少红肉或加工肉类和乳制品的摄入。这是少数经随机对照试验(PREDIMED试验)试验过的一项膳食模式,与对照组(随机分组接受低脂饮食)相比,干预组(随机分组接受地中海饮食和特级初榨橄榄油)的乳腺癌风险明显降低(RR 0.31,95% CI 0.13-0.77)。
自2003年Trichopoulou等人首次描述MDS以来,在符合地中海饮食的基础上,该评分系统已迭代多次来描述饮食数据的特征。MDS有九个组成部分,而aMED评分系统将水果和坚果分开,删除了乳制品,只纳入全谷物(而不是所有谷物)以及红肉和加工肉类(而不是所有肉类)。对27项关于地中海饮食和健康结局的Meta分析的综合回顾发现,70篇有关各种健康结局的原创性研究中使用了34个不同评分系统。使用的主要评分是MDS和aMED,而其他评分的差异主要与酒精和脂肪酸摄入评分差异有关。2019年的一项研究比较了同一西班牙研究人群中五种不同地中海饮食模式评分的分值,发现不同评分之间仅适量一致。这一结果可能是由于制定评分的方法存在差异,包括构成评分的摄入单位差异(例如,有的使用g/天,而有的使用能量密度)、食物或营养素类型差异(例如,乳制品包含在部分评分中,而非所有评分),以及评分是否取决于研究人群的摄入水平(例如,使用中位摄入值作为截点,而非预先确定的摄入水平)。
Meta分析得出的结论是,高度遵循地中海饮食的受试者患结直肠癌的风险降低,但与乳腺癌风险的关联则不太一致。在五项研究中,没有地中海饮食模式与前列腺癌风险关联的报告,尽管先前的研究显示,在高度遵循地中海饮食的男性中,高度侵袭性前列腺癌的患癌几率降低。有些研究以MDS、修订版MDS或意大利地中海饮食指数定义了较高依从性,这些研究中结直肠癌风险降低的证据似乎最为一致,但通常未见与适用于美国人的aMED评分系统有关联。正如Donovan等人所述,MDS和结直肠癌风险之间的关联往往因年龄和性别而异,并且可见远端肿瘤比近端肿瘤的风险关联更强。
素食或纯素饮食
WCRF/AICR推荐以植物性食物为基础的饮食来预防癌症,强调全谷物、蔬菜、水果和豆类的摄入,限制红肉摄入。推荐依据主要在于,增加蔬菜、水果、全谷物和豆类摄入可以降低患癌风险,而增加红肉和加工肉类摄入可以增加患癌风险(特别是结直肠癌)。素食或纯素饮食(不吃肉类或不吃所有动物产品)与各种癌症风险之间的关联,已在有限研究中进行了分析,结果不一。在一项系统综述中,与非素食相比,素食(RR 0.92,95% CI 0.87-0.98)和纯素食(RR 0.85,95% CI 0.75-0.95)的癌症风险降低,但与乳腺癌发病率无关(RR 0.94,95% CI 0.84-1.06)。在另一项仅对前瞻性队列研究进行的Meta分析中,与非素食者相比,素食与乳腺癌、前列腺癌或结直肠癌的风险降低没有明显关联。然而,半素食者和鱼类素食者与结直肠癌风险之间存在负相关关联(RR 0.67,85% CI 0.53-0.83)。使用传统的FFQ来定义素食或纯素食饮食有一些独特挑战(例如,将受访者根据是否进食有限食物清单中的动物产品而分类为素食者或纯素食者可能会出错,而且FFQ通常不会评估遵循素食或纯素食的持续时间或原因),选择素食或纯素食的人与杂食者相比往往在其他多个生活方式因素方面有所不同,因此观察性研究会受到残留或未测量的混杂变量的影响。
穴居人饮食模式评分
制定穴居人饮食模式评分,是为了展示日益增长的“进化一致”摄食运动(即进食类似于我们遥远的祖先在农业革命之前所摄食物)。穴居人饮食富含蔬菜、水果、坚果、瘦肉和鸡蛋,含盐量很低,不含乳制品、谷物、精制脂肪和糖。在加州教师研究中,穴居人饮食模式得分与乳腺癌风险无关,在爱荷华州女性健康研究中,穴居人饮食模式得分与结直肠癌风险无关,但“进化一致”的生活方式得分(除了饮食外还包括体质指数、吸烟和体力活动)与结直肠癌的风险降低有关。乳制品与结直肠癌风险降低有关,因此饮食评分把乳制品作为有益因素排除在外,这可能就是为何穴居人饮食与结直肠癌风险之间缺乏关联。
基于生物标志物的膳食模式
根据各种膳食因素对特定生物过程或途径的影响,现已制定了一些先验膳食指数,用以评估饮食质量。在流行病学文献中,与癌症的生物学机制有关的几个指数——特别是炎症、胰岛素抵抗、氧化应激和雌激素代谢——均与癌症风险有关(图4)。
图4:基于生物标志物的膳食模式与癌症风险之间的关系
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膳食致炎能力
炎症是公认的癌症特征,影响恶性肿瘤的发生发展。制定DII旨在评估整个饮食的整体致炎能力,评估时以多达45种不同膳食成分的摄入情况为依据,其中大部分是宏量营养素和微量营养素。目前,至少有10项关于癌症的系统综述或Meta分析中包含了DII。在前瞻性研究(RR 1.25,95% CI 1.16-1.35)和病例对照研究(OR 1.75,95% CI 1.43-2.16)中,高DII得分(代表促炎症饮食)与癌症发病率增加有关。据报道,DII与大肠癌风险呈正相关,关联性最一致,在男性中观察到的关联比女性强,与近端结肠癌的关联比远端结肠癌强。四项研究中有三项研究的DII与前列腺癌风险呈正相关,在2018年对七项研究的Meta分析中,还报告了与前列腺癌风险总体呈正相关(OR 1.31,95% CI 1.04-1.57)。在乳腺癌方面,两项Meta分析得出的结论相互矛盾。据Moradi等人报道,根据四项队列研究和三项病例对照研究的数据,DII与乳腺癌的总体风险之间没有充分关联性,尽管在绝经前女性(而非绝经后女性)的分层分析中观察到与癌症风险明显呈正相关。相比之下,Zahedi等人的研究纳入了五项队列研究和三项病例对照研究,发现DII与乳腺癌风险总体呈正相关(RR 1.14,95% CI 1.01-1.27),且在病例对照研究中观察到的效应更强。至于胰腺癌,病例对照研究报道显示DII分数越高风险越大,而前瞻性队列研究结果则不太一致。
还有其他一些与炎症有关的膳食指数也已被制定出来,见诸于部分研究之中。经验性饮食炎症模式(EDIP)是基于食物的评分,是在护士健康研究的一个子样本中,通过降秩回归模型(RRR),用血清炎症生物标志物数据开发而来。EDIP与结直肠癌风险呈正相关,但与卵巢癌风险无关。另一个指数,即C-反应蛋白膳食模式,也是利用RRR开发而来,与结直肠癌风险呈正相关。此外,抗炎饮食指数是在北欧人中根据16组食物制定而来,与人体血清C-反应蛋白浓度相关,抗炎饮食指数得分高,意味着饮食抗炎,与癌症死亡率呈负相关,不过还没有研究其与癌症发病率之间的关联。
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氧化平衡得分
氧化应激可导致DNA损伤,如不予以修复,可导致患癌症风险增加。氧化平衡得分(OBS)界定方式多样,含3-28个组成部分,并且通常包括具有抗氧化或促氧化作用的膳食和非膳食生活方式因素。在评分算法中混合使用预定义的截点和源于人群情况的截点。OBS与前列腺癌风险增加存在关联的证据有限。然而,据2019年发表的一篇综述报道,OBS“抗氧化”得分高者,患结直肠癌(两项研究)和乳腺癌(一项研究)的风险明显降低。因此,关于OBS和各癌症的数据有限,而且存在关联往往也意味着有其他生活方式有关的风险因素,如吸烟、肥胖和使用非甾体抗炎药。
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低碳水化合物饮食
胰岛素和胰岛素样生长因子可调节碳水化合物和能量代谢,与癌症风险有关。新的证据表明,生酮饮食(低碳水化合物和高脂肪)与癌症预防有关。生酮饮食将每日碳水化合物摄入量限制在20-50 g/天,使得胰岛素分泌减少,脂肪酸转化为酮体,进而靠脂肪氧化供能。目前已经在癌症患者中对生酮饮食进行了研究,但对于其与人类癌症预防的关系,数据还有限。大多数现有数据来自于病例报告或可行性研究,这些研究的主要关注点在于生酮饮食的安全性或耐受性。迄今为止,只有一项随机试验探究了其与癌症风险的关系,该实验报道了生酮饮食对子宫内膜癌或卵巢癌女性患者身体功能和对食物渴望的有利影响。
流行病学文献中还描述了一种低碳水化合物高蛋白膳食模式,这种膳食模式是按膳食中的碳水化合物和蛋白质供能比构建而成。然而,低碳水化合物高蛋白膳食模式与乳腺癌、结直肠癌、头颈部或呼吸道癌症的风险并无关联,与前列腺癌风险的关联则结果不一。
新兴发展
膳食模式和癌症研究领域的新兴发展包括使用新颖的统计技术来降低多个预测变量的维度,以及使用实验室工具,如代谢组学可阐明生物学机制,提供比自我报告数据更为客观的饮食度量结果。
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统计技术创新
在癌症预防领域,有两项统计技术还未得到长足研究,但有希望用于发掘具有高度相关性的新型膳食模式,它们就是RRR和分类回归树(CART)分析。这两种方法都由数据驱动且依赖于结局,并涉及膳食因素组合的确定,以解释结局中的大部分变异,这些结局可能是营养素摄入情况、生物标志物或癌症终点。
RRR通常利用一种中间标志物,首先根据其解释标志物变异的能力来定义出膳食模式,然后研究该膳食模式与癌症风险的关联(图5a)。例如,RRR已被用于前述EDIP中创建饮食指数,以解释炎症生物标志物的变异情况,然后用于考查与癌症发病率的关联。在一个类似于RRR的方法中,用多元线性回归法得到高胰岛素血症的经验膳食指数,进而可确定哪些食物组的摄入能解释胰岛素分泌标志物C-肽水平变化的大部分变异;在前瞻性研究中,由18组食物组成的高胰岛素血症经验膳食指数与结直肠癌和消化道癌症风险增加有关。Fung等人根据护士健康研究中的血浆雌二醇和硫酸雌酮水平创建了RRR膳食模式,在此基础上,我们使用RRR在参加前列腺、肺、结直肠和卵巢(PLCO)癌症筛查试验的患者子集中创建了一个与雌激素代谢相关的饮食模式评分,并报道了“前雌激素”饮食的女性患乳腺癌的风险会增加。然而,在有乳腺癌家族史的女性中单独进行的前瞻性研究中,或是在有乳腺癌家族史的PLCO试验受试者中,都未得到同样结果,这表明“前雌激素”膳食模式在某些人群中可能不是一个强有力的风险因素。
CART通过创建多分类树(终点为分类变量)或回归树(终点为连续变量),逐步将人群分层为具有相似特征的亚组(图5b),采用逐步回归法确定解释癌症终点变异的成分。一项利用CART考查饮食和生活方式因素与食管癌和胃癌风险之间关联的研究报告称,膳食因素被纳入到食管腺癌和非贲门胃腺癌树中,而未被纳入到胃贲门腺癌和食管鳞状细胞癌树中,这表明饮食与其他生活方式因素相比,在后一种类型癌症的风险分层中相对不重要。在另一项研究中,CART显示,许多饮食变量(包括西方和谨慎膳食模式、精制谷物、钙、叶酸和叶黄素),与非甾体抗炎药、家族史、体力活动、体质指数和年龄,同为影响结肠癌风险的预测变量。所有11个变量联合将大约60%的研究受试者正确划分为结肠癌病例或对照。
图5:调查癌症风险关联的新兴统计技术
RRR和CART在探究饮食与癌症关系的流行病学研究中尚未广泛应用,但已用于其他慢性疾病的研究,如冠状动脉疾病。假设个人之间膳食因素和健康结局的关联相似,这些由数据驱动且依赖于结局的方法预计在不同研究人群中相对可重复。然而,在创建模式时加入癌症终点,可能会出现“过度拟合”的问题(在CART中,当树与给定数据紧密拟合,多个分支含稀疏数据时,则会出现过度拟合,因此不适用于其他数据集),尽管还需要更多研究来证实这些假设。
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代谢组学和膳食模式
代谢组学研究领域扩大使人们能够利用客观的生物标志物同时考查多种与饮食有关的暴露,减轻人们对自我报告FFQ数据测量误差的担忧。使用PLCO试验的血清样本和膳食数据是代谢组学在膳食模式方面的最早应用之一。与HEI-2010相关的前20个代谢产物多数与维生素E、B和C等维生素的代谢产物有关。在一项随访研究中,采用PCA来确定与“HEI-2010/多种维生素评分”相关的23个代谢物;然而未发现该组代谢物与乳腺癌风险有关(第90百分位数比第10百分位数的OR值为0.96,95% CI 0.67–1.37)。对α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防研究的分析分别发现了与HEI、aMED、WHO健康饮食指数和波罗的海饮食相关的代谢产物,但该研究没有考查其与癌症发病率的关联。
未来的代谢组学和膳食模式研究有可能助于发现某些饮食有助于健康的生物机制,并提供比自我报告的膳食摄入数据更为客观的膳食暴露度量。使用不可知的方法来确定代谢产物与癌症的关联可能会产生一些新的假设,这种代谢组学研究的结果可能会为癌症预防的膳食建议提供参考。鉴于肠道微生物群、代谢物的不同半衰期,以及不定期的食物或营养物质摄入对代谢产物检测的影响,重复研究将至关重要。
生物学机制
膳食模式旨在从整体上评价膳食质量,因此,其应用被视为整体营养学研究方法。然而,在膳食模式中纳入或排除何种成分,往往是依据各成分对个体的影响来定。因此,在营养科学应用还原论方法往往是构建膳食模式的必要前提。不同膳食模式与癌症风险潜在关联的生物学机制,很可能缘于各种膳食成分的生物效应(协同效应或累加效应)。先前已有几种相互关联的生物机制被提出,包括肠道微生物群及其代谢产物、表观遗传学、炎症和免疫功能,以及代谢或激素紊乱(图6)。这些生物机制对癌症风险的影响已有较完善的研究描述,且越来越多的证据表明,饮食可以调节这些机制。
图6:饮食与癌症之间联系的潜在机制
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肠道微生物群及其代谢产物
越来越多的证据表明,肠道微生物群可以影响癌症易感性和病因。根据营养成分的不同,饮食能够促进具有抑癌或患癌特性的细菌生长,进而可以影响上述过程。此外,一些膳食成分被共生的肠道细菌代谢成生物活性成分,可以预防癌症。
关于饮食、肠道微生物群及其代谢物与癌症风险之间的联系,存在的最有说服力的证据来自对高纤维饮食模式的研究。膳食纤维在结肠中经过细菌发酵产生短链脂肪酸(SCFA)丁酸和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂,后者在体外可以抑制结直肠癌细胞的生长。此外,谨慎饮食评分与结直肠癌组织中的具核梭杆菌呈负相关,支持肠道微生物群参与介导高纤维饮食与结直肠癌之间的关联这一假设。在另一项研究中,提高对地中海饮食的依从性与粪便中SCFA水平显著增加有关。相反,据报道,与健康对照者相比,晚期结直肠癌患者属较低膳食纤维摄入模式,SCFA产生较少,这些变化与机会性微生物的流行增加和粪便样本中产SCFA菌的水平下降有关。小鼠模型已证实了这种关联的机制,膳食纤维被证明通过微生物群和丁酸盐预防结直肠肿瘤的发生。
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表观遗传学机制
CpG位点DNA甲基化模式的表观遗传学改变或编码促癌基因,和非编码RNA基因座的染色质状态失调,是控制肿瘤进展的主要因素。由于表观遗传改变可以被营养进行重塑(例如,丁酸盐介导的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂),因此膳食策略有巨大的潜力来逆转癌细胞中的不利表观遗传标记。迄今为止,还没有研究详细论述遵循特定饮食模式的个体的表观基因组。相反,研究主要限于高多酚的饮食(如地中海饮食者或中国膳食宝塔高分者),而这些饮食在影响癌细胞的DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的表达,减缓肿瘤进展,防止肿瘤转移等方面已经显示出一些成功。
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炎症和免疫功能
流行病学研究表明,所有癌症中至少有20%是由炎症或免疫功能失调直接导致,因此抗炎膳食模式可能是有吸引力的癌症预防策略。制定各种炎症膳食模式评分(如DII)促进了将炎症作为联系饮食和癌症风险的纽带。炎症性饮食表现为高DII得分,与多类癌症的风险增加有关,而穴居人饮食模式评分和地中海饮食模式评分则与炎症生物标志物呈负相关。
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代谢或激素紊乱
代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和高血压为特征的疾病,通常伴有促炎状态,它与癌症密切相关,据报道,其增加了癌症风险和癌症相关的死亡率。推进这种联系的潜在机制包括高胰岛素血症和胰岛素抵抗、性激素代谢和脂肪因子信号系统异常、慢性炎症和慢性高血糖症。地中海饮食和亲素食饮食(pro-vegetarian)与预防和推迟代谢综合征病理生理的发生有关,而西方膳食模式与代谢综合征的发病率增加有关。
实验模型
‍在膳食模式和癌症风险方面,动物模型为流行病学文献做出了部分贡献,并对所涉及的潜在生物学机制提供了见解(图6)。然而,迄今为止,大多数与营养和癌症有关的动物研究都集中在操控单一微量营养素或宏量营养素的摄入,而对真正的膳食模式的研究,包括对高脂饮食、地中海饮食和生酮饮食的研究仍然相对较少。
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高脂饮食
关于高脂饮食或西式饮食与癌症发生、发展和死亡之间的关联,无疑在小鼠中开展了极为深入的饮食干预研究。通常情况下,这些市售饮食含有高达60%的脂肪,会导致迅速出现肥胖表型。大多数在小鼠中开展的研究支持高脂饮食与结直肠癌和乳腺癌之间呈正相关。更令人感兴趣的是母体高脂饮食喂养与跨代癌症发病进展之间的关系;据一些小鼠研究报道,母体高脂饮食喂养后,其后代乳腺癌和前列腺癌的发病进展增加。在这些小鼠模型中,使高脂饮食与癌症发病进展产生关联的机制包括炎症过程、肠道微生物群、脂肪因子、代谢因素和雌激素代谢和/或信号传导等。
尽管动物研究支持膳食脂肪的高摄入量与癌症的发病进展之间呈正相关,但已发表的文献还有一些局限性使人质疑其转化的相关性。许多啮齿动物研究使用的膳食脂肪水平高得不合理(40%-60%的能量来自脂肪),不能代表典型的人类膳食(30%-40%的能量来自脂肪),膳食中的脂肪来源单一(例如,椰子油、牛油或牛奶脂肪),并且没有控制可能影响健康结局的其他膳食成分(例如,单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸的比例、Ω-6脂肪酸与Ω-3脂肪酸的比例或蛋白质与碳水化合物及脂肪的比例)。动物研究需要使用控制良好且具有代表性的高脂饮食,以在小鼠中全面评估高脂饮食模式与癌症发病进展的机制。
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生酮饮食
越来越多的临床前研究表明,生酮饮食可能是一种有效的抗癌疗法。对在小鼠中开展的所有现有研究(n=12)进行Meta分析,评估小鼠的生存情况(定义为达到预定终点[如一定肿瘤体积]的时间),发现相对于喂食高碳水化合物饮食的小鼠,无限制的生酮饮食总体上对肿瘤的生长有延迟作用。2019年一篇关于生酮饮食作为癌症治疗方法的综述指出,在大多数临床前小鼠研究中,生酮饮食减缓了肿瘤的生长,延长了生存期,推迟了肿瘤的发生,逆转了癌症引起的恶病质进程。此外,据报道,在神经母细胞瘤异种移植小鼠模型中,生酮饮食能使癌细胞对化疗敏感,在肺部异种移植小鼠中,生酮饮食能使癌细胞对放疗敏感。大多数关于生酮饮食和癌症的动物研究都是在脑瘤模型和结直肠癌模型中予以抗癌治疗的情况下开展。生酮饮食的确切抗癌作用机制在很大程度上尚不清楚;然而,根据已经推测出的几种潜在机制,包括靶向癌细胞中的葡萄糖、线粒体和氨基酸代谢,减少血管生成,调节基因表达,以及干扰活性氧的产生,其确切抗癌机制可能涉及多个方面的因素。
尽管临床前的研究结果基本上是积极的,但由于样本量小、环境存异且缺乏有据可查的机制,故而将成果从小鼠模型向临床转化还存在阻碍。此外,临床前证据还表明,生酮饮食的抗癌功效可能受癌症类型或亚型和遗传背景的影响。有必要使用更大样本量和多种小鼠模型(包括预防模型)开展研究,以推动任何关于使用生酮饮食预防和/或治疗癌症的临床指南的实施。
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地中海饮食
已有一项研究报道了地中海饮食对小鼠肿瘤发生的影响。据报道,地中海饮食混合物(以Ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸作为游离脂肪酸,混合生物活性植物化学提取物,使主要成分与地中海饮食构成类似)减少了小鼠结肠肿瘤的发生,这与细胞凋亡和肠道菌群失调有关。需要进行更多的动物研究,适当模拟流行病学文献中的膳食模式,以确认地中海饮食对癌症风险的影响,并证明相关机制。
结论
流行病学文献中日益充满关于膳食模式和癌症的研究,新的膳食模式正在迅速发展。然而,是否有可能推荐一种整体的“健康”膳食模式来预防癌症,或者是否应该推荐不同的饮食来预防不同类型的癌症,仍是很大的问题。在动物模型中研究这些膳食组合发挥作用的生物机制仍面临着挑战,因为需要采用既适用于动物又能代表典型人类饮食的膳食模式进行建模。相比之下,一些膳食模式,如生酮饮食或操控宏量营养素构成的膳食模式,在动物模型中对癌症预防的研究比在人类中更为深入,因此现在需要更大规模的人类观察性研究为膳食指南提供参考。是否要根据易感因素(例如,家族史、性别、年龄、其他生活方式因素或合并症、代谢组学特征或微生物群特征)为人群亚群定制膳食建议,答案仍是未知的,得到这个问题的答案对推动该领域的发展很重要。
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END
撰文丨王梁
排版丨苡白
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