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类器官
作为近两年的生物医学领域的掌上明珠，类器官可谓是已经成为研究热点，但是下一步如何研究，如何发展则成了很多研究人员的问题。今天，我们以发表在Nature Materials上的一篇文章“Next-generation cancer organoids”来讲一下类器官下一代该如何进展？
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如何模拟患者肿瘤异质性？
癌症的异质性通常被认为是开发有效治疗方法的最大障碍，患者通常呈现出多种在疾病进展和临床治疗过程中动态演变的表型，都呈现出许多独特的细胞和环境特征，这些特征有助于肿瘤内部和肿瘤之间的巨大生物异质性。来自人类肿瘤组织的类器官模型已被证明可以准确概括肿瘤异质性，即癌症类器官可以概括不同肿瘤细胞亚克隆的表观遗传改变、表型多样性和肿瘤特异性形态特征。癌症类器官还可以对 TME 异质性进行建模，包括非肿瘤性 TME（肿瘤微环境）细胞的存在和功能、生态位特异性可溶性因子的信号传导以及 ECM（细胞外基质）组成的改变 （图1）。
图1.癌症类器官可代表患者特异性肿瘤异质性特征
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需要解决当前癌症类器官培养的局限性
目前，类器官培养具有以下几个局限性：
1  对于多个癌症亚型，患者衍生的类器官的体外扩增效率无法得到有效的控制；
2  目前的肿瘤类器官仅包含肿瘤细胞，而无TME相关免疫细胞的长期共培养；
3  由于缺乏合适的3D环境模拟这种细胞与细胞之间的相互作用，所以ECM在类器官表型和药物相互作用的作用机制是未知的。
而对应这3点就有具体的问题出现：
1  收集不同来源肿瘤组织的方法和构建类器官的方案是不同的，因此所构建的类器官仅能代表对应患者亚型，且是非标准化类器官（图2a）；
2  在类器官培养中使用不明确的培养基成分，包括条件培养基和动物源性血清（图2b）；
3  动物源性ECM在癌症类器官样本的3D培养模型中受到大量批次间差异和异种污染的限制（图2c）。
图2. 目前的癌症类器官培养技术的变异性
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从肿瘤组织衍生出类器官的问题
目前存在多种衍生出肿瘤类器官的方法，首先从来源上讲，有源于原发性肿瘤、循环肿瘤细胞和继发性转移性病变的。此外，一些后续的组织处理技术，包括组织切碎、组织解离和细胞分选步骤和标准方法也存在很大差异，导致了非标准化癌症类器官培养物的形成（图3）。
图3. 目前的癌症类器官衍生方法
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正常类器官的致癌突变
迄今为止，许多其他癌症亚型的类器官很难通过肿瘤组织构建，患者癌症和复杂的遗传景观也阻碍了研究人员定义癌症表型和进化的因果机制的能力。为解决这些限制，研究人员开发出了通过癌基因定向诱变，将正常组织的类器官培养物转化为癌症类器官的方。特定癌症亚型的类器官模型也可以直接来自人类胚胎干细胞或患者特异性诱导多能干细胞培养物（HIPSC）。然而，此类培养需要先了解特定癌症亚型的不同突变驱动因素，这对于诱导至关重要，因此后续的研究就需要明确不同癌症中突变的驱动因素。
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细胞外基质（ECM）与类器官
体内ECM是一个动态的聚合物网络，包含蛋白质、多糖和蛋白聚糖，肿瘤通常对其周围 ECM的组成、结构和力学进行重塑，这可能占总肿瘤质量的约60-90 % ，而改变的ECM 又可通过相互作用影响肿瘤TME和分子机制调控。类器官模型可构建通过在体外水凝胶基质中培养3D肿瘤组织，以探究ECM组成、结构、力学和细胞-基质相互作用的潜力（图4）。
图4. ECM通过多种相互作用影响癌症类器官表型
综上所述，类器官在模拟患者组织形态、分子表达和药物反应上具有得天独厚的优势，但是其不足之处也比较明显，所以如何标准化培养类器官，如何建立类器官与TME细胞长期培养的模型，如何通过3D打印或者生物材料技术将ECM和类器官巧妙的结合在一起，对类器官进行升级换代或许是以后几年类器官研究的主流方向。
参考文献：LESAVAGE, B. L., SUHAR, R. A., BROGUIERE, N. & LUTOLF, M. P. 2022. Next-generation cancer organoids. 21,143-159.
说明:本文图片来源于网络。
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撰文丨迹象
排版丨豨莶
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