甲状腺疾病在妊娠期女性中很常见，常见的有甲状腺功能亢进症（甲亢）、甲状腺功能减退症（甲减）、甲状腺结节以及甲状腺癌等。随着这些疾病发病率的不断增加且越来越年轻化，孕产妇及其后代的健康受到重要影响。因此，对妊娠期甲状腺疾病的评估和管理非常重要。2022年7月美国波士顿大学医学院的Lee SY和Pearce EN在Nature reviews Endocrinology（IF= 47.564）上发表了题为《Assessment and treatment of thyroid disorders in pregnancy and the postpartum period（妊娠期和产后甲状腺疾病的评估与治疗）》的研究报告，提供了有关妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理的最新临床证据。
甲状腺疾病在妊娠期女性中很常见。而甲状腺激素对胎儿的发育至关重要，甲状腺功能障碍会对分娩结局产生不利影响。因此，在妊娠期对甲状腺功能亢进症（常见病因为Graves病）和甲状腺功能减退症（在碘充足的地区，常见病因为桥本氏甲状腺炎）的适当管理，对孕产妇及其后代的健康非常重要。妊娠期间也可能出现一过性甲状腺毒症，应注意与Graves病鉴别。目前甲状腺自身免疫和亚临床甲状腺功能减退对妊娠的影响尚有争议。碘缺乏是全球甲状腺功能减退的主要病因。尽管全球都在努力根除碘缺乏病，但由于怀孕期间对碘的需求增加，孕妇仍有缺碘的风险。甲状腺癌的全球发病率在逐渐增加，包括年轻群体。因此，妊娠期对甲状腺结节或甲状腺癌的筛查越来越频繁。妊娠期对甲状腺结节和甲状腺癌的评估和管理非常具有挑战性。产后甲状腺炎可在分娩后1年内发生，由于治疗方法不同，因此必须将其与其他形式的甲状腺功能障碍区分开来。本综述为妊娠期和产后甲状腺疾病的评估和管理提供了最新的临床证据和建议。
甲状腺疾病在育龄期妇女中相当常见。桥本氏甲状腺炎和Graves病均是自身免疫性甲状腺疾病，其在女性的发病率是男性的8 - 10倍，并且在成年早期发病率最高。值得注意的一项统计是，甲状腺功能减退症在妊娠期的发生率为4%（0.5%的临床甲减和3.5%的亚临床甲减），甲状腺功能亢进症在妊娠期的发生率为2.4% （0.6%的临床甲亢和1.8%的亚临床甲亢）。甲状腺激素对母婴健康都很重要。尽管胎儿甲状腺在孕10 -12周时已存在并具有功能，但直到孕18-20周时才会成熟。因此，在妊娠早期发育的关键时刻，胎儿主要依赖于经胎盘传递的母体甲状腺激素。母体甲状腺功能障碍会导致不良的妊娠结局和儿童神经发育不良。此外，在产后期间，约5%的女性可能在分娩后12个月内因产后甲状腺炎而出现一过性甲状腺功能障碍。人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）是妊娠期胎盘产生的一种激素，具有微弱的促甲状腺作用，可促进妊娠期甲状腺结节的发育和生长。据报道，根据所研究人群的碘状况，妊娠期甲状腺结节的患病率可高达29%。值得注意的是，在过去的几十年中，年轻女性的甲状腺癌全球发病率在不断上升。甲状腺癌现在是15-29岁女性中发生的最常见的癌症类型，也是30-39岁女性中的第二常见的癌症类型。在这篇综述中，我们提供了有关妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理的最新临床证据。注意，除非我们特别标注，否则“女性”一词指顺式女性，因为本综述中强调的研究仅包括顺式女性。目前缺乏关于跨性别和非二元孕妇妊娠期甲状腺疾病的可用研究。在妊娠期间，hCG对甲状腺的弱促甲状腺作用会增加甲状腺激素的产生（图1），从而通过负反馈减少垂体的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌。因此，在妊娠早期，当hCG水平比较高时，TSH血清水平与非妊娠成人相比往往会下降。在妊娠头三个月后，TSH的血清水平通常略有增加，这主要是由于血清hCG水平的降低。妊娠期间的甲状腺激素水平可能因种族和/或民族以及人群的碘状况而异。因此，美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）和美国妇产科学院（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）建议对孕妇的甲状腺功能检测使用人群特异性范围、检测特异性范围和妊娠期特异性范围。如果这些范围不可用，则可在妊娠早期使用0.1 - 0.4 mIU/l的TSH参考范围（所有范围对应的非妊娠成人的TSH参考范围通常为0.5-4.5 mIU/l）。血清TSH检测应作为妊娠期甲状腺功能障碍的初步筛查试验，因为TSH是原发性甲状腺功能障碍最敏感的标志物。此外，血清游离T4水平可用于区分临床和亚临床甲状腺功能障碍。临床甲状腺功能减退症的定义是血清TSH水平高而游离T4水平低，而在亚临床甲状腺功能减退症中，血清TSH水平升高但游离T4水平正常。同样，患有临床甲亢的女性血清TSH水平低，游离T4水平升高，而亚临床甲亢的女性血清TSH水平低，游离T4水平正常。准确测量孕妇的血清游离T4水平比较有挑战性。妊娠期高水平的雌激素导致血清甲状腺素结合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）水平比正常高2倍。高水平的TBG可能干扰间接游离T4的免疫测定，导致测试结果假性降低，尤其是在妊娠的中期和晚期。在高TBG状态如怀孕时，游离T4指数（通过对总T4水平和结合指数的评估来计算游离T4），可能比间接免疫测定法更准确。Gronowski曾在2018年提出：通过免疫测定法测量到的妊娠中期和晚期的血清游离T4水平下降可能是生理性的。此外，一项于2021年对约300名甲状腺功能正常的西班牙孕妇进行的研究表明，血清游离T4水平（通过两种不同的免疫测定法测量）会在妊娠中期和晚期降低。在妊娠中晚期观察到的游离T4减少是否真是生理性的原因仍有待证实。尽管在妊娠早期通过免疫测定法测量的游离T4水平与通过液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography with tandem mass spectrometry，LC-MS-MS）测量的游离T4水平有很好的相关性，但是参考范围在任何时间点都不能互换，而且在妊娠中晚期通过免疫测定的结果与LC-MS-MS测定的结果不相关。通过LC-MS-MS测量的血清游离T4水平仍然是评估游离甲状腺激素水平的金标准，但这种技术既麻烦又昂贵。尽管在妊娠期用于测定游离T4的现行免疫测定法比传统的免疫测定法更可靠，但每种测定方法的妊娠特异性及妊娠期特异性参考范围都是必需的。如果没有可靠的方法测定游离T4或游离T4指数，则可将总T4或总T3水平用作测量游离甲状腺激素的替代指标。注意，在妊娠7至16周之间，总T4或总T3的非妊娠测定参考范围可以每周增加5%，以解释血清TBG水平的升高。当血清TBG水平稳定超过妊娠16周时，可使用总T4或总T3的非妊娠参考范围上限水平的150%。产妇临床甲状腺功能减退对产科和围产期的不良影响已被充分证实。例如，妊娠期高血压（即子痫、先兆子痫和妊娠诱发的高血压）、胎盘早剥、产后出血、早产、低出生体重和胎儿死亡等发病率的增加，最初是报道于1980年代至1990年代间患有临床甲状腺功能减退的妇女及其婴儿中。最近，一项包括223,512名孕妇的2013年美国国家队列研究同样表明，未经治疗的母体临床甲状腺功能减退症会增加先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产、剖腹产和婴儿重症监护病房入院的风险。
甲状腺激素影响神经元迁移、连接、髓鞘形成和突触发生，因此对于正常的大脑发育至关重要。甲状腺激素受体在皮质发育过程中表达。1970年间的一系列研究首次报道了母体甲状腺功能减退对儿童神经发育的不利影响。随后于1999年发表的一项开创性研究表明，甲状腺功能减退症妇女所生的62名儿童（中位 TSH 13.2 mIU/l）在7-9岁时的平均智商比甲状腺功能正常妇女所生的124名儿童的平均智商低4个百分点（中位值 TSH 1.4 mIU/l)。此外，当在分析时排除14名在怀孕期间接受左甲状腺素治疗的甲状腺功能减退症女性后，智商差异则为7分。产妇亚临床甲状腺功能减退症和单纯性低甲状腺素血症（即血清游离T4水平低而TSH水平正常）对产科结局的影响一直存在争议。例如，一些观察性研究发现母体亚临床甲状腺功能减退症与包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫、早产、早产、低出生体重和高出生体重在内的结局之间没有关联。此外，对包括48,684名妇女（其中包括前一句中讨论的一些观察性研究）在内的10项队列研究的荟萃分析和系统评价同样表明，母体亚临床甲状腺功能减退症或单纯性低甲状腺素血症与早产之间没有显着关联。另一方面，多项其他观察性队列研究发现，母体亚临床甲状腺功能减退症与妊娠失败或流产、提前分娩或早产、胎盘早剥以及新生儿重症监护病房入院和婴儿呼吸窘迫综合征之间存在关联。一项包含近4,000名妇女的18项队列研究的荟萃分析发现，与甲状腺功能正常妇女相比，母体亚临床甲状腺功能减退与流产（相对风险 (relative risk, RR) 2.01，95% CI 1.66-2.44）、胎盘早剥（RR 2.14, 95% CI 1.23-3.70）、胎膜早破（RR 1.43, 95% CI 1.04-1.95）和新生儿死亡（RR 2.58, 95% CI 1.41-4.73）等风险的增加相关。在2020年对8,413名孕妇进行的一项回顾性研究中发现，亚临床甲状腺功能减退症女性的后代发生早产（RR 2.15, 95% CI 1.14-4.03）和新生儿呼吸窘迫综合征（RR 2.8, 95% CI 1.01-7.78）的风险高于甲状腺功能正常的女性。而且，如果在妊娠早期出现亚临床甲状腺功能减退症，这些不良后果的风险会更高。此外，对2019年发表的19项队列研究（包括47,045名孕妇）数据进行的个体参与者水平荟萃分析同样显示，亚临床甲状腺功能减退症女性的早产风险（OR 2.9，95% CI 1.01-1.64）和孤立性低甲状腺素血症风险（OR 1.46, 95% CI 1.12-1.90）均增加。这些在跨队列研究中母体亚临床甲状腺功能减退症的影响引起的矛盾结果可能是由于TSH测量时间的差异、用于诊断亚临床甲状腺功能减退症的TSH截止值的差异以及甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase, TPO）抗体状态评估的差异。然而，越来越多的证据表明母体亚临床甲状腺功能减退症与流产和早产有关。单纯的母体低甲状腺素血症对妊娠结局的影响仍不清楚。
亚临床甲状腺功能减退症、低甲状腺素血症和儿童神经发育结果
多个队列研究已证明轻度母体甲状腺功能减退对儿童神经发育结果有害。一项针对3,839名荷兰母婴的研究发现，与正常水平的母体游离T4相比，孕早期低水平和高水平的母体游离T4与儿童智商较低和6-8岁时智商<85的可能性较高有关。即使排除了临床甲状腺功能减退和临床甲状腺功能亢进，这种关联仍然具有统计学意义。值得注意的是，在这项分析中，母体血清TSH值并不能预测儿童的智商。脑部MRI显示儿童神经解剖学的改变与母体甲状腺功能低或高有关；在妊娠8-14周测量甲状腺功能时可观察到最强的效果。这些发现表明，妊娠8-14周是甲状腺激素对胎儿大脑发育影响的关键时期。值得注意的是，一项针对4,615名英国母婴的纵向研究并未显示在孕早期测量的母体TSH或游离T4水平与54个月至15岁儿童的标准化考试成绩之间存在显着关联。然而，2018年对26项研究的荟萃分析发现，母体亚临床甲状腺功能减退症或低甲状腺素血症与儿童智力障碍的测量值之间存在显着关联，例如低智商、语言延迟或整体发育迟缓（与甲状腺功能正常妇女的孩子相比，亚临床甲状腺功能减退症的OR 2.14, 95% CI 1.2–3.83，低甲状腺素血症的OR 1.63, 95% CI 1.03–2.56）。尽管仍有待回答的问题，但观察数据强烈表明妊娠早期母体游离T4水平与儿童发育结果之间存在关联。
左甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退症和低甲状腺素血症
只有少数随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）评估了左甲状腺素治疗母体亚临床甲状腺功能减退症和/或低甲状腺素血症的益处。一项对366名TPO抗体阴性、TSH为2.5-10 mIU/l的伊朗孕妇进行的随机对照试验评估了左甲状腺素治疗与不治疗（妊娠 11-12 周随机分组）对早产的影响。总体而言，在接受治疗和未经治疗的妇女之间的早产发生率方面没有观察到差异。然而，在一项敏感响应分析中（样本仅限于基线TSH为4-10 mIU/l的女性），左甲状腺素治疗确实降低了早产风险（7.3% 对 19%，P=0.04）。2019年对七项队列研究和六项RCT（包括接受辅助生殖技术的女性）进行的荟萃分析显示，尽管在干预时间和使用的TSH截止值中存在异质性，接受左甲状腺素治疗的亚临床甲状腺功能减退症女性的流产风险降低了17%（95% CI 0.72-0.97）。美国的一组随机对照试验让677名亚临床甲状腺功能减退症孕妇（定义为TSH ≥4 mIU/l，游离T4正常）和526名低甲状腺素血症孕妇（定义为游离T4 < 0.86 ng/dl）在中位胎龄为16.7周时随机接受左甲状腺素或安慰剂治疗。结果显示，接受左甲状腺素治疗的女性和接受安慰剂治疗的女性的孩子在60个月大时的儿童神经发育评分没有显着差异。此外，左甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退症或低甲状腺素血症并未改变妊娠结局，包括早产、妊娠期高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病、死产或流产、低出生体重或呼吸窘迫综合征。该研究在整个妊娠期间监测TSH水平，并以0.1-2.5 mIU/l的TSH水平为目标调整治疗组中的左旋甲状腺素剂量。在另一项RCT，即对照产前甲状腺筛查研究（Controlled Antenatal Thyroid Screening Study，CATS）中，将390名每天服用150μg左甲状腺素的亚临床甲状腺功能减退症或低甲状腺素血症孕妇与404名未经治疗的孕妇进行比较。结果显示治疗并未导致平均儿童智商或3岁时智商< 85的儿童比例出现显着差异。对这些9岁儿童的后续研究再次表明，接受治疗的母亲的孩子和未接受治疗的母亲的孩子在智商上没有差异。值得注意的是，本研究中使用的左旋甲状腺素剂量很高，可能导致过度治疗，即使是仅包括高水平游离T4的二次分析也有类似的结果。这两项试验的一个主要限制是干预是在妊娠中期开始的（美国研究中随机化的中位胎龄为16.7周和CATS中为12.3周）。由于胎儿在孕早期完全依赖母体甲状腺激素，因此两项试验都可能错过了评估母体补充左甲状腺素潜在益处的关键窗口。总的来说，来自RCT的有限数据表明，对于亚临床甲状腺功能减退症孕妇，尤其是 TSH >4 mIU/l 的孕妇，左甲状腺素治疗可能会降低早产和妊娠早期流产的风险。左旋甲状腺素治疗未显示出对儿童神经发育结局有任何显着益处，但试验受到在妊娠晚期开始治疗的限制。当在孕早期开始治疗时，需要额外的随机对照试验来确定左旋甲状腺素治疗对产科和儿童神经发育不良结局的影响。甲状腺自身免疫可在存在或不存在甲状腺功能障碍的情况下发生。在碘营养充足的地区，自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）是甲状腺功能减退的最常见原因。TPO和甲状腺球蛋白抗体在自身免疫性甲状腺炎中经常升高。孕妇TPO和甲状腺球蛋白抗体阳性（甲状腺自身免疫的指标）的患病率估计分别为5-14%和3-18%。当与母体亚临床甲状腺功能减退症相结合时，潜在的甲状腺自身免疫似乎对流产和早产风险具有累加或协同作用。即使没有甲状腺功能障碍，甲状腺自身免疫本身也可能对怀孕产生不利影响。对甲状腺功能正常的女性妊娠的荟萃分析显示，与甲状腺自身免疫相关的复发性流产风险增加了2到4倍。同样，TPO 抗体阳性的甲状腺功能正常的孕妇早产风险增加了2倍至3倍。TPO抗体阳性的副作用可能至少部分是由于妊娠进展时甲状腺功能减退的风险增加。在荷兰的一项队列研究中，TPO抗体阳性的女性早产的风险高于TPO抗体阴性的女性；然而，如果TPO抗体阳性女性对hCG的反应显示甲状腺激素合成适当增加，则这种效应被否定。值得注意的是，TPO 抗体阳性可能只是其他形式的自身免疫的标志，在TPO抗体阳性女性中观察到的流产率增加可能是由非器官特异性自身抗体的存在而不是甲状腺状态介导的。一些RCT评估了左甲状腺素治疗对甲状腺功能正常的TPO抗体阳性孕妇的益处。一项对393名甲状腺功能正常且TPO抗体滴度阳性的意大利孕妇进行的随机对照试验发现，左甲状腺素治疗和未治疗妇女的流产率和早产率没有显着差异。然而，由于在妊娠中期或晚期的血清TSH水平≥3 mIU/l，随机分配到非治疗组的49%的女性随后也接受了左甲状腺素治疗。TPO抗体阳性左甲状腺素治疗组和未治疗组的流产率和早产率均高于TPO抗体阴性甲状腺功能正常的妇女。在131名TPO抗体阳性女性中进行的另一项RCT显示，与未接受治疗的女性相比，接受左甲状腺素治疗的女性早产风险降低（RR 0.3，95% CI 0.1-0.85），但仅限于基线血清TSH > 4 mIU/l的女性。其他研究探讨了受孕前开始左甲状腺素治疗的影响。对左甲状腺素试验后甲状腺自身免疫功能正常的女性的妊娠结局研究评估了565名接受体外受精的中国TPO阳性甲状腺功能正常的女性接受左甲状腺素治疗的益处。在受孕前开始并持续到分娩的左旋甲状腺素治疗对流产或活产率没有显着影响。同样，在952名甲状腺功能正常、TPO 抗体滴度阳性且有流产或不孕史的英国妇女中进行的甲状腺抗体和左旋甲状腺素试验表明，在受孕前开始使用左旋甲状腺素的活产率、流产率、早产率或新生儿结局没有差异。2021年对六项RCT的系统评价和荟萃分析评估了左旋甲状腺素治疗对甲状腺自身免疫功能正常的女性的影响，未发现在实现妊娠、流产、早产或活产的相对风险方面存在任何统计学上的显着差异。人们普遍认为，任何有明显甲状腺功能减退症状和体征的孕妇都应评估其甲状腺功能，尽管许多症状可能与妊娠的正常影响重叠。甲状腺功能障碍的潜在危险因素（方框1）的存在可能有助于确定谁应该接受检测。然而，对无症状孕妇甲状腺功能障碍的普遍筛查存在争议。这种普遍的筛查策略将在大约0.5%的孕妇中检测出临床甲状腺功能减退症，对此有明显的治疗益处。然而，普遍筛查也会发现更多的亚临床甲状腺功能减退病例，约占孕妇的 3.5%，对此治疗的益处尚不确定。因此，目前对孕妇甲状腺功能障碍的常规筛查尚无共识。ATA和欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）都表示，没有足够的证据推荐或反对在孕早期产前检查中进行普遍的TSH筛查。相比之下，ACOG 和美国生殖医学学会建议不要对孕妇进行甲状腺疾病的普遍筛查。值得注意的是，ATA确实建议采取积极的病例发现策略来识别甲状腺功能减退风险增加的孕妇（方框1）。一项单中心回顾性研究表明，与普遍筛查策略相比，这些病例发现标准确定的亚临床甲状腺功能减退孕妇较少，但临床甲状腺功能减退的比例相当。另一方面，一些观察性研究和荟萃分析表明，即使基于ATA推荐的标准，这种病例发现方法也可能会错过多达40-50%的需要推荐治疗的甲状腺功能障碍孕妇。ATA指南中引起甲状腺功能减退的危险因素，总结如下：- 存在病态肥胖（定义为 BMI ≥40 kg/m2）
应对临床甲状腺功能减退症进行治疗，以防止其对妊娠和儿童发育结果的不良影响。关于母体亚临床甲状腺功能减退症，2017年ATA指南建议利用TPO抗体状态和血清TSH水平来指导治疗决策（表 1）。目前ATA和ACOG均不推荐左甲状腺素治疗单纯低甲状腺素血症。然而，由于对现有证据的不同解释，ATA和ACOG的建议确实存在差异。例如，由于左旋甲状腺素治疗对儿童神经发育结局缺乏明显益处，ACOG不推荐治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症。相比之下，ATA建议用左甲状腺素治疗亚临床甲状腺功能减退症，尤其是在存在甲状腺自身免疫的情况下。该建议是基于越来越多的观察证据表明亚临床甲状腺功能减退症孕妇产科不良结局风险增加，以及来自小型试验的数据表明治疗有益。鉴于目前可用的证据，以及左旋甲状腺素治疗的安全性和简便性，作者同意对血清TSH浓度大于妊娠特异性参考范围或 >4 mIU/l 的孕妇进行治疗，无论TPO抗体状态如何。在怀孕期间，应使用左甲状腺素单一疗法进行甲状腺激素替代。不建议在怀孕期间使用碘塞罗宁、左旋甲状腺素-碘塞罗宁联合疗法或干甲状腺片，因为碘塞罗宁不会穿过血脑屏障到达胎儿大脑。因此，含碘塞罗宁的治疗方案可能会使母体血清TSH水平正常化，但会导致胎儿的甲状腺激素可用性不足。孕妇开始左甲状腺素治疗后，应每4-6周测量一次血清TSH水平，直至妊娠中期，然后在妊娠中期和晚期各进行一次，以使TSH目标血清水平 <2.5 mIU/l。大多数在怀孕前服用左旋甲状腺素的女性一旦怀孕，就需要将左旋甲状腺素的剂量增加25-30%，以便在雌激素诱导的血清TBG水平升高的情况下维持正常甲状腺功能。产后左旋甲状腺素则可减至孕前剂量。Graves病和妊娠期一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis，GTT）是妊娠期甲亢的两个最常见原因。孕妇新发Graves病的患病率估计为0.05%，而GTT的患病率为2%-11%。由于身体的自身免疫反应通常会随着妊娠的进展而降低，Graves甲状腺功能亢进症的发病率在妊娠早期略有增加后，在妊娠中期和晚期会下降。区分妊娠期出现的两种甲亢很重要，因为病程和治疗方案不同。GTT是由妊娠早期出现的高血清hCG介导的。由于高水平的hCG也与剧吐有关，因此GTT通常与恶心和/或呕吐的症状有关。在GTT和Graves病中，实验室测试会显示TSH的血清水平受到抑制和甲状腺激素水平升高。Graves病患者T3与T4的比例通常会增加（≥20:1），因为Graves病患者优先产生T3。相比之下，在剧吐的情况下，GTT女性的血清T3水平通常较低。值得注意的是，促甲状腺激素受体特异性抗体（antibodies specific for the thyrotropin receptor，TRAb）通常在Graves病中可检测到，但在GTT中不存在。TRAb可被作为TSH受体结合免疫球蛋白，因为它可以无区别地测量刺激性和阻断性抗体。或者可以测量促甲状腺免疫球蛋白，它专门测量刺激性TRAb。患有Graves病的女性通常会诉甲状腺毒性症状，例如意外体重减轻、心悸、手颤和耐热不耐症，这些症状可能在怀孕前就已经存在。相比之下，GTT患者很少有严重的甲状腺毒性症状，他们缺乏典型的Graves病体征，如弥漫性甲状腺肿和Graves眼病。GTT在妊娠约10-12周后随着hCG水平下降而自发消退，并且这种情况与不良妊娠结局无关。因此，GTT患者如果同时出现妊娠剧吐，可采取针对恶心、呕吐和任何电解质紊乱或容量不足的支持性措施进行治疗，但这些患者不需要抗甲状腺药物治疗。除GTT 外，未经治疗的妊娠期临床甲亢与母体和胎儿并发症有关，包括先兆子痫、流产、母体和胎儿充血性心力衰竭、母体甲状腺危象、早产、宫内发育迟缓、低出生体重和胎儿和/或新生儿甲亢。然而，亚临床甲亢与此类不良产科结局无
如果需要治疗临床甲状腺功能亢进症，妊娠期可以考虑使用抗甲状腺药物或甲状腺切除术。放射性碘消融术在妊娠期间是禁忌的，因为它具有致畸作用。甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶是美国和欧洲的抗甲状腺药物。在欧洲，还有卡比马唑（一种在摄入后迅速代谢为甲巯咪唑的药物）。所有抗甲状腺药物在治疗Graves病方面都同样有效，但它们的副作用不同。甲巯咪唑、卡比马唑和丙基硫氧嘧啶可增加血清肝酶水平，通常在甲状腺毒症改善或停药后恢复正常。对15项研究（包括非妊娠成人和孕妇）的荟萃分析显示，与甲巯咪唑相比，丙硫氧嘧啶相关肝酶水平升高的几率会增加（OR 2.4，95% CI 1.16-4.96）。丙基硫氧嘧啶也与罕见但可能致命的暴发性肝功能衰竭有关，包括孕妇在内。因此，在非妊娠患者中，甲巯咪唑或卡比马唑通常优于丙基硫氧嘧啶。
在妊娠期和妊娠前期选择抗甲状腺药物时必须考虑致畸风险。以前，只有甲巯咪唑或卡比马唑被认为会导致出生缺陷，而丙基硫氧嘧啶不会。然而，过去十年的研究表明，甲巯咪唑、卡比马唑和丙基硫氧嘧啶都有致畸作用。丹麦的一项登记研究发现，在子宫内接触这些抗甲状腺药物的儿童中有8-9%有出生缺陷，而未接触这些抗甲状腺药物的儿童中这一比例约为5-6%。同样，韩国的一项大型研究发现，在孕早期接触抗甲状腺药物的出生缺陷风险为7.2%，而未接触抗甲状腺药物的风险为5.9%。与未接触过抗甲状腺药物的妇女的孩子（出生缺陷率为每千名活产婴儿5.94例）相比，妊娠期间暴露于抗甲状腺药物的妇女的孩子的出生缺陷的绝对风险较高：在妊娠头三个月单独暴露于丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑以及丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑后，每1,000名活产婴儿的出生缺陷的绝对风险分别为8.81、17.05和16.53例。2020年对早孕期孕妇的七项研究进行的荟萃分析也显示，与丙硫氧嘧啶相比，接触甲巯咪唑或卡比马唑的妇女的孩子的出生缺陷的风险更高（OR 1.29，95% CI 1.09-1.53）。甲巯咪唑或卡比马唑暴露与更严重的出生缺陷相关，包括皮肤发育不全、食管或后鼻孔闭锁和室间隔缺损，而丙基硫氧嘧啶暴露与不太严重的缺陷相关，包括面部或颈部的囊性畸形、肾积水和囊肿泌尿道。鉴于这些发现，丙基硫氧嘧啶是妊娠早期首选的抗甲状腺药物。如果孕妇在妊娠16周后继续需要抗甲状腺药物，则尚不清楚是否应将抗甲状腺药物改为甲巯咪唑，因为担心在新的抗甲状腺药物剂量滴定期间对甲亢的控制不佳。如果需要，可以使用20：1 的丙基硫氧嘧啶与甲巯咪唑剂量比进行切换。
对于不能耐受抗甲状腺药物的重度甲亢孕妇，或药物治疗不能充分控制甲亢时，可以考虑甲状腺切除术。考虑到妊娠早期麻醉的潜在致畸风险以及妊娠晚期早产的风险增加，妊娠中期进行甲状腺切除术是最安全的。
充足的甲状腺激素对胎儿的正常发育至关重要，尤其是在妊娠早期。抗甲状腺药物穿过胎盘，一旦胎儿甲状腺在妊娠中期开始发挥作用，就会影响胎儿甲状腺激素的产生。因此，避免对妊娠期甲亢进行过度治疗很重要。日本的一项研究表明，即使母体甲状腺功能正常，抗甲状腺药物也可能导致胎儿甲状腺功能减退。因此，ATA建议在治疗妊娠期甲状腺功能亢进症时，以母亲的游离T4水平从高于正常水平到轻度升高作为目标。此外，应每2-4周监测一次甲状腺功能，直到孕妇服用稳定剂量的抗甲状腺药物，然后每4周监测一次。值得注意的是，由于妊娠诱导的免疫耐受，甲状腺自身免疫可能会在妊娠中期得到改善，因此孕妇可能需要减少抗甲状腺药物的剂量。不建议在怀孕期间同时使用抗甲状腺药物和左甲状腺素的“阻断和替代”策略，因为抗甲状腺药物通过胎盘的程度比左甲状腺素大得多，而且这种策略会导致胎儿甲状腺功能减退。
TRAb在高水平时可穿过胎盘并导致胎儿甲状腺功能亢进和甲状腺肿。此外，甲状腺切除术或甲状腺放射性碘消融后，TRAb滴度可保持升高数年。因此，所有患有活动性Graves甲状腺功能亢进症或有Graves病消融治疗史的孕妇都应在妊娠早期测量血清TRAb滴度。如果TRAb滴度超过参考范围上限的3倍，应在妊娠18-22周胎儿甲状腺完全成熟时再次测定。当TRAb滴度在妊娠中期仍高于参考范围上限的3倍时，需要咨询母胎医学和新生儿科，以监测胎儿和新生儿甲状腺功能亢进和甲状腺肿。
考虑到妊娠期抗甲状腺药物和不受控制的临床甲状腺功能亢进症的潜在不良反应，应就妊娠计划向被诊断患有Graves病的育龄妇女提供咨询。建议推迟怀孕，直到妇女甲状腺功能正常。在妊娠早期，丙硫氧嘧啶可能优于甲巯咪唑，以避免在妊娠早期器官形成期间接触甲巯咪唑。在一些女性中，一旦确认怀孕就可以停用抗甲状腺药物，并密切监测甲状腺功能，以期直到妊娠中期（不用担心抗甲状腺药物的潜在致畸作用时）甲状腺功能亢进都不会复发。该策略仅适用于需要低剂量抗甲状腺药物（每天最多5-10 mg甲巯咪唑或每天 100-200 mg丙基硫氧嘧啶）以维持正常甲状腺功能且已使用抗甲状腺药物治疗至少6月的女性，无Graves眼病且TRAb滴度低或阴性。
如果女性更愿意在怀孕期间避免使用抗甲状腺药物，则可以考虑在受孕前进行甲状腺切除术或放射性碘消融的根治性治疗。血清TRAb水平通常在甲状腺切除术后一年内下降，但在放射性碘治疗后可能会短暂升高并保持升高数年。在确定治疗后，谨慎的做法是避免受孕，直到女性服用稳定剂量的左甲状腺素后且甲状腺功能正常。放射性碘治疗后6个月内应避免怀孕。
碘是甲状腺激素产生所需的必需微量营养素。怀孕期间的碘需求增加有以下几个因素。首先，由于hCG的促甲状腺作用和雌激素介导的TBG增加，对母体甲状腺激素产生的需求增加。其次，碘会转移到胎儿体内，尤其是在妊娠18-20周胎儿甲状腺成熟后。第三，由于妊娠期血容量和肾小球滤过增加，碘的肾脏清除率会增加（图 1）。因此，建议将未怀孕成人的碘摄入量从每天150 μg增加到怀孕期间的每天220-250 μg（表 2）。现场尿碘浓度（Spot urinary iodine concentrations，UIC）可用于评估人群水平的碘状态。150–249 μg/l的UIC中值等同于充足的碘状态（表 3）。目前，在个体水平上不存在慢性碘营养状况的生物标志物，因为UIC仅反映最近（过去6-8小时）的碘摄入量。 鉴于妊娠期对碘的需求增加，即使普通人群碘充足，孕妇也可能面临碘缺乏的风险。在有可用数据的31个欧洲国家中，只有三分之一的国家报告称妊娠期碘摄入量充足。此外，美国的孕妇在2007-2014年间进行的评估中，UIC的中位数为144μg/l，目前被认为是处于轻度碘缺乏状态。与前几年（2005-2010年）进行的评估相比，美国育龄妇女UIC <50μg/l的比例增加了四倍。
妊娠期严重缺碘可导致母体甲状腺功能减退。严重碘缺乏与流产、早产和死产风险增加有关。每天<50μg的长期低碘摄入量也可能导致母体和胎儿甲状腺肿。怀孕期间每天碘摄入量低于25μg可能导致儿童出生时患有克汀病，其特点是严重的智力残疾、聋哑和发育迟缓。荟萃分析表明，与碘充足女性所生的孩子相比，严重缺碘女性所生孩子的智商低7.4至12个百分点。
许多观察性研究发现，妊娠期轻度至中度碘缺乏与流产风险、早产、先兆子痫、低出生体重和新生儿重症监护病房入院风险之间存在关联。然而，这些发现并不普遍。母亲轻度至中度碘缺乏对儿童神经发育的影响尚不清楚。观察性研究表明，与UIC > 150μg/g肌酐或150μg/l的母亲所生的孩子相比，UIC < 150μg/g肌酐或 150μg/l的母亲所生的孩子在8岁时的语言智商和阅读能力较低，在9岁时的语言技能评估分数较低。其他研究表明，与碘充足母亲所生的儿童相比，患有轻度至中度碘缺乏症的母亲所生的孩子在4岁时表现出较差的工作记忆力，在12个月大时心理运动发育评估得分较低，在6-12岁时语言智商较低，18个月大的儿童的认知、语言和运动评分均较低。2019年对来自三个基于人群的队列（包括6,180 对母婴）的个体数据进行的荟萃分析也显示，母体UIC <150 μg/g 肌酐或 ≥500 μg/g 肌酐与1.5-8岁时评估的言语智商评分降低之间存在关联。然而，其他观察性研究未能证明母亲缺碘与儿童IQ之间存在显着关联。为数不多的评估妊娠期轻度至中度缺碘妇女补碘的 RCT并未显示出对儿童神经发育结局的明显益处。值得注意的是，这些研究受到非随机或动力不足的设计、妊娠期过晚开始补充碘或仅在碘缺乏边缘的地区进行等限制。
表3：用于评估人口水平碘状况的尿碘浓度中值范围
食盐加碘普遍被认为是改善人群碘状况的最有效方法。然而，包括美国和欧洲大部分地区在内的许多国家并没有强制要求食用加碘盐。因此，包括ATA、内分泌学会、美国畸胎学会、美国儿科学会和ETA在内的许多学会目前都建议计划怀孕、怀孕或哺乳的女性每天服用含有150μg碘的补充剂。
孕妇甲状腺结节的预估患病率从3%到29%不等，具体取决于碘摄入量的多少。年龄较大、既往怀孕次数增加以及碘营养状况过低或过高与妊娠期甲状腺结节风险增加相关。一项针对221名中国孕妇的前瞻性队列研究发现，妊娠早期甲状腺结节≥2 mm的患病率为15%，妊娠期间结节大小中位数增加5 mm。由于hCG的促甲状腺作用和碘储存耗竭导致的TSH刺激，结节大小可能会在妊娠期间增加。除了hCG和TSH之间的结构相似性之外，hCG和TSH受体之间也存在结构相似性。因此，高水平的血清hCG可能会刺激甲状腺上的TSH受体。除了增加甲状腺激素的产生外，这种作用还可能导致甲状腺结节或腺体增生。甲状腺超声检查是评估孕妇甲状腺结节的最佳成像方式。这种模式也用于使用相同的特征进行风险分层的非妊娠成人患者中。使用妊娠特异性参考范围，应检查患有甲状腺结节的孕妇的血清TSH水平，以筛查不太可能是恶性的功能亢进结节。值得注意的是，怀孕期间禁止使用放射性碘示踪剂进行甲状腺核扫描。在患有甲状腺结节的孕妇中，血清TSH水平在妊娠16周后仍被抑制表明存在毒性腺瘤（即单个功能亢进的甲状腺结节），细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）活检可推迟到产后可行核素扫描的时候。如果毒性腺瘤可能性不大并且结节符合细胞学评估标准，则可以在妊娠期安全地进行甲状腺结节的FNA活检。细胞学上为良性的结节可以采用与非妊娠成人相同的方式进行处理。如果细胞学检查结果不确定，包括意义不明的异型性或意义不明的滤泡病变，可重复FNA活检以进一步评估。目前不建议在怀孕期间进行分子检测，因为尚不清楚怀孕如何影响分子标记物的结果。对于没有提示侵袭性癌症特征的不确定结节，重复FNA活检可以推迟到怀孕后。 尽管孕妇甲状腺癌的患病率难以估计，但在过去的两到三十年中，年轻人的甲状腺癌发病率一直在上升，尤其是育龄期的年轻女性。一项使用1991-1999年加州癌症登记处的大型回顾性研究表明，甲状腺癌是登记处记录的所有癌症中围产期第二常见的癌症，患病率为 14.4%。这项研究显示，在怀孕前9个月内发现的每100,000例癌症病例中有3.3例甲状腺癌发生，每100,000例在分娩时发现的癌症病例中有3例甲状腺癌发生，在分娩后1年内发现的每100,000例癌症病例中有10.8例甲状腺癌发生。对1991-1995年同一队列中595名在分娩前9个月至分娩后12个月内被诊断患有甲状腺癌的女性进行的评估显示，与未患甲状腺癌的孕妇相比，孕产妇或新生儿结局没有任何统计学上的显着差异。此外，围产期确诊的甲状腺癌女性与非妊娠甲状腺癌女性的生存率没有差异。
鉴于年轻女性分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的总体良好预后以及与新癌症诊断相关的潜在焦虑，如果患者愿意，许多甲状腺结节的FNA活检可以推迟到怀孕后进行。小型研究表明，将甲状腺癌的诊断和治疗推迟到怀孕后不会导致更糟糕的结果。例如，在怀孕期间接受治疗的患者和延迟治疗的患者之间，在长期生存、肿瘤体积变化或淋巴结转移方面没有观察到差异。因此，ATA建议大多数新诊断DTC的孕妇可以在怀孕期间通过连续甲状腺超声检查进行保守监测。如果在妊娠中期或发生转移性疾病时发现明显肿瘤生长的证据，则可以考虑进行甲状腺手术。必要时，甲状腺切除术在妊娠中期是最安全的。当甲状腺癌手术被推迟时，没有证据支持使用左旋甲状腺素进行抑制治疗。
在一项小型研究中，怀孕期间hCG对TSH和雌激素受体的刺激与DTC中肿瘤侵袭性增加有关。两项意大利研究发现，当妊娠期间诊断出DTC时，患者持续或复发疾病的风险增加。然而，这两项研究仅根据血清甲状腺球蛋白水平定义了复发或持续性疾病，而没有评估结构性疾病。此外，两项研究均未显示当手术推迟到怀孕后会增加复发或持续疾病的风险。鉴于目前关于妊娠期诊断为DTC患者的长期结果的证据，我们同意ATA目前关于诊断和治疗妊娠期诊断为DTC的建议。
目前缺乏评估妊娠对甲状腺未分化癌或甲状腺髓样癌潜在影响的研究。然而，鉴于这些癌症的侵袭性，应强烈考虑在妊娠期进行甲状腺手术。
如果放射性碘消融被建议作为甲状腺癌的辅助治疗，则应推迟到分娩后。碘会通过碘化钠转运体被吸收到哺乳期乳腺中。因此，应建议妇女在I131放射性碘治疗前至少6周至3个月停止母乳喂养，以防止辐射对乳房组织和母乳喂养婴儿的潜在不良影响。
图2：产后甲状腺炎病程
有甲状腺癌病史不应阻止患者怀孕。一项利用2006年至2014年国民保险数据的大型韩国研究显示，在具有甲状腺癌病史的女性中，包括剖宫产、早产、先兆子痫、胎盘早剥、前置胎盘、死产、低出生体重和大于胎龄儿在内的不良妊娠结局没有显著增加。在一项针对美国235名有DTC病史的孕妇的研究中，使用影像学（超声检查、CT扫描或放射性碘扫描）、血清甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体水平以及之前12个月内的临床评估来监测怀孕后疾病的复发和进展。根据2015年ATA指南，在妊娠前对治疗有良好、不确定或生化不完全反应的妇女在分娩后3-12个月评估时没有证据表明甲状腺癌结构性复发或进展，尽管少数妇女有血清甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体水平升高。相比之下，在妊娠前对治疗有结构性不完全反应的女性中有29%出现肿瘤进展，定义为在产后评估时，既往疾病的大小增加 ≥ 3 mm或发现新的转移灶。因此，妊娠前根据ATA指南对治疗反应分类为优秀或不确定的妇女不需要加强监测，但应在妊娠期间密切监测妊娠前反应不完全的妇女。由于亚临床甲亢与不良产科结局无关，癌症幸存者的血清TSH目标在孕妇和非妊娠成人中是相同的。由于TBG水平增加，大多数女性在怀孕期间需要将左旋甲状腺素剂量增加25-30%以维持TSH目标。
产后甲状腺炎是一种破坏性甲状腺炎，5-8%的女性会在分娩后的前12个月内发生。其病因被认为是在妊娠诱导的免疫耐受结束后发生的潜在甲状腺自身免疫的反弹。之所以提出这种机制，是因为产后甲状腺炎更常见于TPO抗体阳性的女性或有自身免疫性疾病个人或家族史的女性。产后甲状腺炎也可能发生在流产时或流产后，以及因潜在桥本甲状腺炎而接受左旋甲状腺素替代治疗的女性。 产后甲状腺炎通常在分娩后4-8周内表现为甲状腺毒症，这是由于发炎的甲状腺释放了预先形成的甲状腺激素。这种甲状腺毒性阶段通常持续1-2个月，随后可能出现持续4-6个月的短暂甲状腺功能减退，直到甲状腺恢复（图 2）。但是，病程可能会有所不同；约25%的女性只有甲状腺毒性阶段，50%的女性只有甲状腺功能减退阶段。大多数女性在一年内完全康复并恢复到正常甲状腺状态，但高达50%的女性即使在最初康复后仍会出现持续性甲状腺功能减退。血清TPO抗体阳性的女性在产后甲状腺炎后发生永久性甲状腺功能减退的风险增加。高达70%的患者在后续怀孕后会复发产后甲状腺炎。
区分产后甲状腺炎的甲状腺毒性阶段与新发或复发的 Graves 病很重要，因为治疗方案不同。TRAb的抗体检测很有帮助，因为它是Graves病的高度特异性和敏感的生物标志物。相比之下，TPO抗体的血清水平在产后甲状腺炎和Graves甲状腺功能亢进症中都会升高。由于优先产生T3，Graves病中T3与T4的比率通常较高（>20:1）。Graves病最常出现在分娩后6-12个月，而产后甲状腺炎则在分娩后1-4个月出现。值得注意的是，如果需要，可以使用I123 放射性碘摄取和扫描来区分产后甲状腺炎和Graves病。产后甲状腺炎的甲状腺毒性期碘摄入量较低，而在Graves病期碘摄入量升高。然而，TRAb测量通常足以区分这两个病种。
由于产后甲状腺炎的甲状腺毒性阶段是短暂的，并且是由预先形成的激素释放引起的，而不是甲状腺激素合成增加，因此抗甲状腺药物没有用。显着的甲状腺毒性症状，例如心悸或焦虑，可以通过能在哺乳期安全使用的β-肾上腺素能激动剂（例如，美托洛尔或普萘洛尔）来控制。如果女性有症状或正在积极尝试怀孕，左甲状腺素可用于甲状腺功能减退期。在诊断后约6-12个月，左甲状腺素治疗可逐渐减少，因为甲状腺功能减退通常是一过性的。然而，鉴于从产后甲状腺炎中恢复的女性复发性甲状腺功能减退的风险增加，这些女性应每年监测TSH，并应在后续怀孕后监测产后甲状腺炎是否复发。有研究已探索了硒补充剂在自身免疫性甲状腺炎中可能的抗炎作用。然而，妊娠期补硒的试验结果喜忧参半。因此，目前不推荐补充硒来预防或治疗产后甲状腺炎。
甲状腺疾病在怀孕期间相当普遍，其临床管理具有特定的挑战性。由于妊娠期的生理变化，应使用妊娠期特异性参考范围来评估孕妇的甲状腺功能。鉴于正常甲状腺功能对母婴健康的重要性，在制定妊娠期甲状腺功能障碍治疗的管理决策时应考虑母婴结局。同样，甲状腺结节或甲状腺癌的评估和治疗可能需要在怀孕期间进行特殊考虑。甲状腺功能障碍在产后早期也很常见。
许多与甲状腺疾病孕妇护理相关的问题仍未得到解答。在孕中期开始使用左旋甲状腺素治疗产妇亚临床甲状腺功能减退症和低甲状腺素血症没有显示出任何益处；而且，尚不清楚妊娠早期开始的左甲状腺素治疗是否会改善不良的产科和儿童神经发育结果。在TPO阳性甲状腺功能正常的孕妇中观察到的流产率增加的机制仍然未知；未来的研究将需要确定这些女性是否有有效的治疗方法。对于妊娠期明显的甲状腺功能亢进症，最安全的抗甲状腺药物使用方法也不完全清楚。尽管现在广泛建议对轻度至中度缺碘地区的妇女补充碘，但仍需要进行临床试验来确定这种补充是否能改善儿童的发育结果。此外，补充的适当剂量和时间仍有待阐明。关于甲状腺癌，我们并不完全了解妊娠对侵袭性更强的类型的影响，例如间变性或甲状腺髓样癌。最后，尚不清楚是否有任何干预措施可以防止产后甲状腺炎发展为永久性甲状腺功能减退。需要更多的研究来回答这些问题，并进一步改善妊娠期和产后甲状腺疾病妇女的护理。
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