授权转自公众号：
来源：大西洋月刊
翻译：胡安 
编辑：江南
拜登服用的Paxlovid新冠特效药。
在从新冠感染中康复4天后，乔·拜登总统再次检测呈阳性。
根据美国政府的公共记录，拜登第一次生病时，和今年夏天新冠病毒检测呈阳性的超过三分之一的美国人一样，医生给他开了辉瑞公司生产的抗病毒药物Paxlovid。和许多Paxlovid服药者一样，他很快就被检测为阴性，并恢复了正常活动。然后，和许多Paxlovid服药者一样，他的感染又回来了。（据拜登的医生说，他目前没有症状。） 每天4万多张处方，我们服用Paxlovid的速度和服用羟考酮的速度差不多。当拜登上周生病时，他在确诊当天就开始服药。当安东尼·福奇在6月感染新冠病毒时，他服了两轮。这种热情与政府围绕这种药物传递的信息是一致的。 
拜登政府一直称赞Paxlovid是抗击新冠的有效工具。“在很大程度上，Paxlovid的效果不负众望，”福奇最近告诉我。许多研究人员和医生对此表示赞同。布列根妇女医院移植感染性疾病临床副主任安·伍利（Ann Woolley）告诉我，她感到“非常幸运”，能够为她的病人提供Paxlovid，尽管它不是新冠的万灵药。

但一些医生在开处方时却没有那么热情，尤其是对已经接种了疫苗的患者来说（如拜登和福奇）。耶鲁大学的家庭医学医生兼研究员雷什玛·拉马钱德兰（Reshma Ramachandran）告诉我，她对Paxlovid有一种“听天由命”的感觉。虽然这是她能提供的为数不多的新冠治疗方法之一，但她不能自信地说这些药物对已经接种疫苗的人会有帮助。
加州大学旧金山分校医学主席鲍勃·瓦赫特（Bob Wachter）把评估Paxlovid对这些患者的价值称为“大规模复杂的三维象棋游戏”。任何想要服用这种药物的人都应该和他们的医生讨论他们以前是否感染过，什么时候感染过，接种过多少次疫苗（以及何时接种），他们的年龄和其他风险因素——所有这些都要考虑到目前有限的临床数据。病人们肯定很难理解所有这些变量。对他们的医生可能也很难。“我反正是很难确定我自己是否想要它，而我还是干这一行的，”瓦赫特说。 

在去年冬天紧急授权后，当Paxlovid第一次大规模推出时，人们很容易原谅这种混乱。但是现在，八个月过去了，已经有超过300万人服用了药物，还这么混乱？辉瑞公司已经公布了两组临床试验结果，并向FDA提交数据以获得全面批准。数十项关于该药物的独立研究已经发表或作为预印本发布。然而，医生们仍然对很多问题并不确定：包括谁可能从Paxlovid中受益，以何种方式受益；谁真正需要它；像拜登和福奇这样的反弹感染发生的原因和频率；该药物是否能降低患者患上新冠后遗症的风险；以及病毒是否会慢慢产生抗药性。 

由于公司保密、药物测试的细节以及进行人体试验时的必要谨慎，这些问题仍未得到解答（或未得到完全解答）。但从更根本的角度来说，围绕在Paxlovid周围的持续迷雾，来自它想要缓解的疾病。大流行发展得太快，病毒进化得太快，我们对它的反应变化太频繁，以至于任何人都无法对一种特定药物找到明确的答案。 

在我们走进迷雾之前，让我们先解决一些事情：Paxlovid可以有效地让未接种疫苗的高危人群活下来。这种药物有一些副作用，比如奇怪和令人不快的味道，但它的安全性是一流的。（它确实与其他常见药物有一些已知的、危险的相互作用。）在辉瑞的临床试验中，没有人在服用该药期间死亡。这些是确定因素。现在让我们来讨论它的谜题。 
拜登在康复后又出现反弹。
对于已接种疫苗的年轻人，它有用吗？当我与福奇交谈时，他反复强调，Paxlovid的目的是“让你远离医院，防止你病情恶化，发展成重症。”但是，这种药物真的对接种疫苗的年轻人有这种好处吗？他们似乎代表了服用这种药物的很大一部分人。目前，60岁以下人群的新冠住院率不到每10万人中2例。考虑到这些数据，Paxlovid——或者其他任何药物——都不太可能带来多大的好处。明尼苏达大学研究员、传染病医生大卫·博尔维尔（David Boulware）告诉我：“如果你住院的风险低得令人难以置信，再降低住院的风险多少有点不可能。” 这可能解释了为什么辉瑞的试验在一组未接种疫苗的低风险人群和接种疫苗的高风险人群中没有发现统计学上的显著影响。今年冬天以色列进行的一项研究同样表明，Paxlovid对65岁以下已接种疫苗的高危患者的住院率没有显著影响。
香港的一项研究确实发现，接种了Paxlovid疫苗的人住院的可能性只有未接种者的三分之二；但这些数据并没有按年龄细分，而且在香港老年人群中最受欢迎的疫苗选择其效力不如在美国占主导地位的mRNA疫苗。
伍利在马萨诸塞州参与撰写的一项研究发现，Paxlovid将所有年龄段接种疫苗的人住院的风险降低了28%；如果跟一个人的最后一次接种已经超过20周，这种药物提供的保护几乎翻倍。 除了辉瑞的临床试验，这些研究都不是安慰剂对照实验，这使得它们很容易受到混杂因素的影响。伍利承认自己研究的局限性，并告诉我，她发现的好处是“渐进的”。不过，多亏了这篇论文，“我现在确实觉得我有了重要的数据和经验，能够与我的病人进行知情的讨论，”她说。“我不担心我们给的是安慰剂。” 其他专家还没有被说服。“我认为，对于这种药物在年轻人或完全接种和打了加强针的人身上的效用，我们仍有一些困惑，”瓦赫特告诉我。博尔维尔说，他很希望看到辉瑞公司的结果按疫苗接种情况分开，该公司还没有公布相应的结果。这些数据不一定能告诉我们Paxlovid应对BA.5的表现如何，但至少它们来自于安慰剂对照试验。他说，到目前为止已经公开的数据“表明，对绝大多数人来说，很可能真的没有什么好处。” 如果Paxlovid被证明除了让人们远离医院之外还有其他好处——例如，如果我们知道它能减轻症状，或者症状能更快消失——那么在接种过疫苗的年轻人身上使用它的理由可能会更充分。但到目前为止，这些数据也一直缺乏。辉瑞自己的试验发现，作为一种预防药物，该药不能缩短新冠患者的症状持续时间，也不能预防感染。 
究竟多少人会反弹？根据美国疾病控制与预防中心的一项建议，感染新冠后服用Paxlovid的人可能会在最初恢复后的2到8天内，出现感染卷土重来，即Paxlovid反弹。因此，拜登4天后复阳是相当典型的。 这种反弹有多普遍？为什么会发生？即使是现在，也没有人真正知道。拜登政府和研究人员一直认为，反弹病例总体上并不严重。但没有确凿的证据表明它们发生的频率，谁最有可能患上它们，或者它们是否与Paxlovid有关。“这仍然是我能回忆起的疫情期间最令人困惑的事情之一，”瓦赫特说。 对反弹率进行定量评估的少数几项研究得出了一系列数据，结果显示，反弹的比例基本上都不到10%。辉瑞制药公司今年春天告诉我，在未接种疫苗的高危Paxlovid服药者中，只有2%的人在临床试验中反弹。今年6月，梅奥诊所对483名患者进行的一项研究发现，症状反弹率低于1%，而凯斯西储大学和美国国立卫生研究院的一项研究发现，5.4%的Paxlovid服用者在30天内再次检测呈阳性，5.9%的患者症状复发。（在使用molnupiravir后出现反弹的数字类似。） 然而，一些临床医生告诉我，他们还不相信这些数字。瓦赫特说，他怀疑真实的反弹率更像是10%或15%。拉马钱德兰与她的病人、家人和朋友的经历让她认为这个比例甚至更高，可能是25%或50%。（她强调说，这一估计纯粹是基于传闻。）伍利不想选一个具体的数字，但她说，对她来说，高于2%、远低于20%的水平似乎是合理的。就连福奇也愿意接受2%这个数字可能完全不正确的观点。“我想足够谦逊地说我不知道，”他说。 传染病专家丹尼尔·格里芬（Daniel Griffin）认为，服用Paxlovid的人中只有不到10%的人最终反弹，但他也认为这些反弹与药物无关。“我们经常看到这种情况，”他告诉我。格里芬表示，自2020年以来一直照顾新冠患者的医生已经看到了一种疾病模式，尤其是在高风险患者中，在到达两周的截点时，部分患者会出现症状恶化。他怀疑Paxlovid抑制了疾病的前半程；当这种抑制停止时，就会发生“反弹”。 一些专家猜测，我们使用Paxlovid的方式可能导致反弹。瓦赫特提出，在患病过程中过早服用Paxlovid可能是一个因素。伍利告诉我，这个想法是有道理的，但“它与我们所知道的情况相悖：你越早使用抗病毒药物，它就越有效。”（FDA只授权Paxlovid在患者出现新冠症状的前五天内使用。） 
反弹意味着鸡尾酒疗法可能更有效反弹病例是否表明，病毒可以在患者体内进化，使自身具有抗Paxlovid的能力？这项研究似乎再次指向两个方向。加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员非常仔细地研究了一个反弹病例，并排除了抗病毒药物耐药性的原因。但是，即使耐药性没有推动反弹，后续的研究已经表明，新冠能够对Paxlovid产生耐药性，至少在实验室环境中是这样。北卡罗来纳大学教堂山分校病毒学家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）告诉我：“任何时候，只使用一种单一的药物治疗由RNA病毒引起的疾病，都不是最佳的，因为它们的变化能力很强。” 希恩说，为了避免耐药性的可能性，我们需要其他药物。他说：“我希望，从艾滋病治疗的经验中吸取教训，将来也应该有一种多种药物的鸡尾酒疗法来治疗这种疾病。” 其他研究人员，包括来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员，怀疑延长Paxlovid疗程可能会达到目的。辉瑞正在计划检测10天或15天的疗程是否会在免疫缺陷患者中带来更好的效果，包括降低反弹率。 “我认为确定治疗的真正持续时间是非常重要的，”福奇告诉我。他说，也许这“不仅会对反弹产生影响，还会对一个人是否在感染新冠后出现长期后遗症产生影响。”但拉马钱德兰和瓦赫特都表示，他们担心这种假设的联系可能是双向的：也许反弹可能会增加一个人出现后遗症的几率。需要明确的是，目前还没有实证证据支持这种可能性——只是医生们对Paxlovid的不确定感，加上一些轶事。几个月前，瓦赫特的妻子感染了新冠，服用了Paxlovid，并康复了。现在，他说，她比以前更容易疲倦。 
对Paxlovid的研究总是慢一拍 别指望迷雾会很快散去。首先，辉瑞公司还没有向研究人员或其他人提供疫苗接种人群使用Paxlovid的完整数据。拜登政府还没有公开向该公司施压。 当然，更多的研究小组正在努力寻找答案。几位专家告诉我，他们正在急切地等待英国RECOVERY试验的结果，该试验将严格检测Paxlovid在住院患者中的应用。伍利和她的同事计划研究那些因为病情反弹而要求接受第二疗程Paxlovid的患者的风险概况。在北卡罗来纳大学，希恩是一个研究反弹相关问题的小组成员。福奇说，“我们正在制定步骤和计划研究，并为涉及反弹和治疗持续时间的研究做概念表”。 所有这些研究都需要时间。RECOVERY试验的一位发言人告诉我，截至7月25日，招募的参与者不到100人，研究人员需要“至少几千人”才能得出结论。他们在一封电子邮件中写道：“可能还需要好几个月的时间，试验才能得出Paxlovid的结果。”辉瑞在免疫缺陷患者中的试验将专门调查反弹和治疗时间，在clinicaltrials.gov上被列为“尚未招募”。希恩和他的同事们在新年伊始就开始计划他们的研究，直到这个月才得到了他们机构研究委员会的批准。他们还没有开始招募参与者。当我问希恩什么时候会有结果时，他说：“希望几个月吧。” 等到这项工作得到同行评审并发表时，可能就已经有点过时了。几个月后，由于新的感染、逐渐减弱的免疫力和新研制的疫苗，美国的免疫状况将有所不同。我们面临的可能是一种新的变异或亚变异，它导致的疾病严重程度将又与现在有所不同，在体内复制不同，对抗病毒药物的反应不同。自去年以来，这场大流行一直处于加速状态；对Paxlovid的研究总是慢一拍。 与此同时，患者和医护人员都在摸着石头过河。我采访过的所有医生都说，由于Paxlovid没有使人衰弱的副作用，他们仍然倾向于给病人开Paxlovid的处方。希恩虽然不是医生，但最近在旅行后患上了新冠，服用了Paxlovid。“在出现症状48小时内，我开始服药，9天后抗原转阴。它再也没有回来，”他在上周接受采访时说。五天后，他给我发邮件说他的检测结果再次呈阳性。
继续阅读
阅读原文