前言
各位晚上好，今天八卦一篇新鲜出炉的重磅paper。
虽然暂时还是预印本状态，
但有北大谢晓亮老师和肖俊宇老师两位大佬亲自镇场子，质量显然是有保证的。
这篇paper涉及的知识面太广，很多部分咱这样的小学渣最多也就看了个半懂，所以就不班门弄斧自行解读了，
今天直接搬运谢老师他们自己发的推特介绍贴吧。
——请品鉴：
哦对了，至于说为啥要取这么奇怪一个标题？
因为谢老师他们这篇paper，一不小心又双叒叕实锤了抗原原罪现象……
最后，关于抗原原罪的其他一些八卦请见：

《原罪》
、
《原罪（续）》
、
《原罪（续二）》
——开门见山啦，请品鉴：
标题翻译成人话：
BA.2.12.1、BA.4和BA.5对BA.1感染产生中和抗体的免疫逃逸
Pango命名编号实在不太记得住，所以咱顺便解释一下标题里的BA.1、BA.2.12.1、BA.4以及BA.5都是啥呗（其实主要目的是豁胖），其中：
下面正式开始搬运。
——请品鉴：
翻译成人话：
咱们家关于新冠病毒Omicron变异株几种子毒株（BA.2.12.1、BA.2.13、BA.4以及BA.5）逃逸体液免疫的最新结果上线啦！
（原文链接：https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1611421/v1）
——请再品鉴：
翻译成人话：
（1）咱们解析了BA.1、BA.2等几种Omicron家族子毒株的刺突糖蛋白冷冻电镜结构，然后测量了它们与ACE2之间的受体亲和度，还有热稳定性。
（2）咱们发现BA.2及其子毒株具有最强的ACE2受体结合力，而BA.4和BA.5的ACE2结合却最弱（比BA.2低10倍），原因在于刺突蛋白F486V和R493Q两个突变，这一发现显示BA.4和BA.5的传播效率可能不如BA.2.12.1。
（可能需要点开大图）
拍老师的画外音：ACE2 binding这个很多团队都在做，而且结果差异往往不小。也有其他组做出来BA.4/BA.5 受体亲和度更高的…
——请继续品鉴：
翻译成人话：
（3）咱们分别用接种三针的受试者血清，以及接种三针并感染过BA.1的受试者血清，跟上述各款Omicron子毒株做了抗体中和测定，结果显示BA.2.12.1、BA.4/BA.5逃逸体液免疫能力最强。
（4）中和测定拉胯最厉害的是既打过三针疫苗又感染过BA.1的受试者血清，这一试验结果跟之前Sigal老师他们家的研究结论一致。值得一提的是，咱们还用了打过三针且既往感染过SARS1的受试者血清来做了中和测定……结果极为感人……
拍老师的画外音：
Sigal老师的那篇预印本咱这边儿其实已经提到过一嘴，见这里：《南非，第五波，爆发前夜》。
另外，各位不妨横向对比上图的b和d，然后思考一下：为啥SARS1的既往感染史反而会导致中和测定成绩全面拉胯？


——重点来了，重点来了，重点来了：
翻译成人话：
（5）接种疫苗并感染BA.1，主要唤醒的是原始株诱导的记忆B细胞，而产生的中和抗体，则是具有原始株和BA.1交叉免疫保护的抗体，抗原原罪实锤。
拍老师的画外音：下面请让我们例行挖一挖坟，看看当初某NIH御用免疫学家兼病毒学家的精彩表演……
——请品鉴：

当然了，BA.1（以及SARS1）感染的抗原原罪现象，
并不是谢老师他们这篇大作的重点，
他们的研究还涉及了其他很多方面，
但由于篇幅和精力有限，这里就不再一一搬运了。
最后简单翻译一下abstract就收工吧~

——请品鉴：
翻译成人话：
由于最近出现的新冠病毒Omicron变异株的BA.2.12.1、BA.2.13、BA.4和 BA.5都包含刺突蛋白452位点的突变，并表现出比BA.2更高的传播速度，所以亟需研究这几种新变异株的受体亲和度和免疫逃逸能力，特别是刺突蛋白L452位点突变的相关作用。
结合结构生物学方面的比对结果，我们发现BA.2亚谱系——包括BA.2.12.1和BA.2.13都表现出了相对于BA.1更强的受体亲和；而BA.4/BA.5由于（刺突蛋白F486V和R493Q的作用）而受体亲和度最差。
与BA.2相比，BA.2.12.1和BA.4/BA.5面对已接种三针疫苗的受试者血清表现出了更强的中和抗体逃逸；更令人吃惊的则是BA.2.12.1和BA.4/BA.5针对BA.1既往感染康复者血清的抗体逃逸。
为了摸清楚潜在的免疫逃逸机制，我们筛选出共1640种RBD结构域中和抗体，其中包括从BA.1康复者血清中分离的614种，并确定了它们的逃逸突变谱、表位分布，以及它们针对上述各款Omicron子毒株的中和能力。
有趣的是，疫苗接种+BA.1感染史主要激活原始株诱导的体液免疫记忆，并主要产生对原始株和BA.1有交叉免疫保护的中和抗体。这些具有交叉免疫保护的中和抗体很容易被刺突蛋白R346位点和L452位点的突变逃逸掉，比如R346K (BA.1.1)、L452M (BA.2.13)、L452Q (BA.2.12.1)和L452R (BA.4/BA.5)等。这表明R346K、L452R或者L452Q等突变在Omicron家族新发子毒株频繁出现的根本原因，是针对BA.1感染康复者的免疫逃逸选择压。
BA.1既往感染产生的中和抗体可以有效中和BA.1，但由于N501、N440、 K417和E484等多位点突变的原因，这些中和抗体几乎不能响应原始株感染。并且这些中和抗体的免疫保护还会被上述各款Omicron子毒株逃逸掉（主要是刺突蛋白D405和F486突变的功劳）。因此，BA.1感染产生的中和抗体广度（breadth）非常有限。
市售单抗药物方面，Bamlanivimab和Cilgavimab仍然能有效中和BA.2.12.1、BA.4和BA.5，而其他多种单抗则由于刺突蛋白S371F、D405N和R408S突变的存在而无效化。
综上，我们的研究结果表明：
  • 针对BA.1既往感染产生的中和抗体，Omicron可以持续演化出针对性的突变以实现免疫逃逸；
  • 这种持续演化的现象对新冠病毒群体免疫大业造成了严重威胁；
  • 基于BA.1的疫苗加强针设计可能无法提供广谱的保护效力。
以上，各位感兴趣的话不妨自行啃原文：https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1611421/v1
墙外的朋友也可以去他们的推文捧场：https://twitter.com/fucyanOvO/status/1521210589032288256
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关键词
BA.2
BA.1
BA.4
病毒
BA.5