科学研究的目的是科学发现,经费用于发现,正常的科学是在有限的经费尽可能做更好的研究;
现在有时出现以花钱为目标,科学用于花钱,异常的科研是以有限的科研尽可能花越多的经费。
如果有中国的科研工作者提出,做“动脑少、花钱多、苦力大”的研究,也就是“费钱、费力、报不费脑”,绝大多数中国纳税人应该不会同意。
在最近的专访中,蒲慕明教授直言:“有时候科研机构是容忍个人夸大行为的,因为短期内可以给机构带来声望、大量资金等”。
问题在于,蒲慕明自己有没有做过这种事情?以上这几句话,是否等于蒲慕明的自白?
曾几何时,蒲慕明在科技部管理的国家脑计划的位置远不明朗。几年前因为科学院不同意提名他入组,蒲慕明出局过。还是我专门联系科技部管理人员,认为蒲慕明虽然不合适做脑计划的领导,因为其独断专行的习惯,但应该做专家组成员。

而蒲慕明一方面赶紧换国籍,以应对有几个人和单位对他这方面的微词(我从来认为作为专家,只要好好为中国工作,这一点不重要)。一方面,开始大张旗鼓宣传做猴脑的研究。

2019年,我就写过“一声叹息”的文章,对于蒲慕明自己亲自参加对猴Bmal1基因的研究,进行过学术批评和学风批评。认为蒲慕明瞎夸大该项研究的重要性。

当然,那时很多人知道蒲慕明在到处试图要做猴脑的大量经费。

也就是说,蒲慕明自己就在寻求大量经费的时候,通过发起和参加对不重要的研究进行夸大宣传,被抓了现行。
Bmal的研究问题,非常容易被批评:小鼠和果蝇的Bmal基因都在二十多年前就做过了,都影响生物钟,而且得到大家公认。这时再做猴,还有多大意义?如果其他科学家认为对于Bmal的生物钟作用没有共识,那么在猴里面研究到底在灵长类是什么作用,还有一些意义,但也没有大到可以开记者招待会的程度,只是发发文章就可以。
当时,在电子邮件,好像蒲慕明是回复我Bmal基因突变猴还有其他“疾病”样症状,我也教育了不熟悉遗传学、分子生物学的蒲慕明:如果这种症状只有猴有,那么就是猴特异疾病,不值得研究。三年过去了,没有下文。

猴脑固然重要,但其研究进展慢、投入高、突破点不明确。

实际上很多人想过做猴脑,但无法确定突破点。蒲慕明不懂遗传学、不懂分子生物学,专长的电生理,以及相关的领域。电生理在猴脑的进展有,而且几十年内有几个比较重要的工作,但与有遗传学和分子生物学的体系相比,差很多。

蒲慕明现在力推中国通过大量投入经费来“领先”世界的猴脑研究。他让神经所两位下级研究员提出的计划,都被我在当场批评,但他自己主持而不让我讲下去,也不自己回避让其他人主持,就这样强行通过了两项各自总量都超过亿元的项目。以后他还准备再推更多项。

有一项,猴脑连接组,我已经公开过批评。一位从无猴脑研究论文的青年,厚颜无耻地号称因为没有研究过所以就是好领导,提出在猴脑的视觉皮层的十个点注射病毒。我当场指出其可笑之处:猴脑视皮层(和其他几个皮层)足够大,如果只打十个点,那不是组学,是一个小实验室就能完成的课题。他们就改成100个点。这种明显不熟悉科学,只想到花中国纳税人钱的项目,以后有科研人员被问责吗?有科技管理部门和人员被问责吗?还是国家的钱,浪费应该?
另外一项,我以前没有公开说,其实也一样可笑。这项耗资也过亿的项目,是编辑猴的几十个基因。我自己就想过很长时间,选择猴的什么基因进行编辑。想来想去,只修饰了两个基因。一个是我实验室做了很多年,但迄今全世界没有共识到底起哪些作用的基因。一个是我实验室在人类遗传发现的影响人脸识别的基因。前者在没有共识的情况下用猴进行探索,后者在其他动物不可能研究脸识别的情况下用猴。研究这两个基因,需要经费、时间,我都如履薄冰,很担心。也就不敢加其他基因,因为每一次耗费大的时候需要思前想后,是否值得。我就不敢大量投入经费做几十个基因。
蒲慕明派去做猴的两位,都是我和我的朋友的学生辈。选基因的这位,以前对蒲意见很大,经常在外面找工作要离开蒲的单位,后来因为蒲有钱而留在蒲的下属。
对钱卑躬屈膝,是神经所一些年轻研究员的严重问题。是谁造成的?
但是,这位年轻研究员并没有什么高见。选的基因,全部是我自己思考过,绝大多数是不可能在猴做出任何有很大意义发现的基因。极少几个,没有人能够确定。如果只做这几个,并无需上亿的经费,而且不用很多人,一个实验室就能搞定。
但是,蒲慕明要么确实对于遗传学和分子生物学一窍不通,要么是为了自己研究所能够多多耗费国家经费,而不顾脑计划专家组唯一有正规遗传学和分子生物学专业训练的我的反对。
第二个项目,也应该终身追责。如果做几个基因就可以,为什么要提高100倍的经费量做几十个基因?领头的研究员、强行让项目通过的蒲慕明都有责任。我当场给科技部行政人员提出按利益冲突原则,该项目评审不能由蒲慕明本人主持,这些人也躲一边推卸责任,也应该被问责。
实际上,问题当然不限于脑计划,只有蒲慕明及其领导的单位,而是以此为例讲清楚问题。如果需要解决问题,也可以举一反三。
附1
一声叹息
饶毅饶议科学 2019-01-26 19:04
1月25日被同一科学新闻所轰炸,从新华社、人民日报到一般微信公号。
科学可以是新闻,而且应该是新闻的一部分。
好的科学,让人们知道科学的进展,有时可以振奋人心,特别是在世界充斥各种问题的时候。有趣的科学,可以激发好奇,特别是在青少年逐渐远离科学的时代。
但是,并非所有科学进展都值得新闻报道:不重要的,无趣的,就不应该特别推。
1月25日中文新闻热点是中国科学院神经科学研究所(“神经所”)制造了Bmal1基因剔除的克隆猴(以下简称“Bmal1猴”)。
这是一个既不重要、也无趣的研究。
神经所成立于1999年,我曾从旁参与过一些工作,当年是科学院改革的先锋和典型。在它成立至今20周年,有成绩,有缺点。
近年神经所做出了克隆猴,是不是一个重大的科学上的技术突破?有待时间和国际科学界来检验。神经所显然将之作为重大成就推崇,可以商榷,但不一定错。
而25号的新闻是克隆猴的应用之一,无论克隆猴是否好,宣传这一具体应用,引起很多生物学家的质疑。
质疑之一是文章发表的刊物,NSR(国家科学评论。它是中国主办的英文杂志,一般发表综述为主,原创论文较少,至少一般读者这样认为。我是其编委,也以为是综述杂志。NSR的主要负责人之一为蒲慕明教授。NSR刊发这篇论文有程序,应该是有其他人(例如生物部分负责人吴仲仪)负责审核和决定稿件的。NSR今天还不是举世闻名的杂志,发这篇文章应该不是给文章开后门,也可以说既然文章后来引人瞩目(特别是国内华人的目),文章对于杂志也有一些帮助。NSR发表这篇文章,应该没有问题。但是猴的研究一般竞争很少,而克隆基因剔除猴的研究应该是没有竞争,是否需要在自己主持的杂志发表、或就是时间长一点也选择在其他刊物发表,恐怕一般人会选后者。
质疑之二是课题的意义。Bmal1猴的是原始论文,主要作者为神经所的研究院张洪钧(Hung-Chun Chang)、孙强等。蒲慕明教授也是作者之一。
这篇文章研究的问题是昼夜节律,俗称生物钟。生物钟的分子机理研究,一般认为始于1971年的果蝇研究,迄今近48年。其核心突破基本来自果蝇,少数来自老鼠,也有人类基因研究。已经清楚,从果蝇到人类,是相同的分子机理,同一套基因、同一样原理,运行生物钟。其中与生物钟相关的绝大部分基因也一样。这一研究已经获得2017年的诺贝尔奖,我在2017年诺奖宣布前一天完成对这一工作的历史回顾,宣布的五分钟内在《知识分子》微信公号发出。我自己从二十年前开始,间或讲生物钟的课。
生物钟还有悬而未决的问题。我国科学家如苏州的徐璎、北京生命科学研究所的张二荃等,不仅在国外期间在生物钟方面做出了重要工作,是我的介绍文章里面大量国外科学家中少数几位华人科学家,而且他们和其他一些科学家回国后,还在相关问题上孜孜不倦,继续推进。
Bmal1基因,在生物钟的基因中,没有特别。果蝇的相应基因名称为Cycle,是二十年前,也就是1998年,被美国科学家发现参与生物钟 (Rutila et al., 1998)。
老鼠Bmal1基因的剔除及其生物钟表型,也在2000年就已经发表(Bunger et al. 2000)。
Bmal1基因剔除后,除了有生物钟的变化,还有其他变化,也在老鼠就知道(Kondratov, 2006; Marcheva et al., 2010),包括是否影响糖尿病、长寿,等等有趣问题。
在20年前有果蝇、18年前有老鼠的情况下,再做猴的基因剔除,得到生物钟同样的表型,恐怕就很难被认为有必要。当然是可以发论文的,但很难说有很大的意义。
研究猴的Bmal1能够带来什么?有多大意义?当然需要与过去的研究相比较。Bmal1对生物钟的作用,已经不需要再用猴验证了,对于生物钟的分子机理不会带来任何进展,因为Bmal1的基因在人里面都有,而已经有多个生物钟的基因从果蝇、老鼠到人都已经发现是同样作用(如Per基因)。如果生物钟在人里面不清楚,只在果蝇和鼠里面知道,那么上升到猴,也是一种进步。但是不仅果蝇和鼠知道,人也知道生物钟,而且与果蝇和鼠是保守的,这时猴在基础的原理研究上,意义就不大。
那么,能够推动应用?有人提出,这样的模型可以用于验证或筛选药物。一般的药物,都是在老鼠模型就可以,不用猴模型验证。只有在老鼠模型不存在的情况下,非要用猴才行,这时才要求需要用猴验证。而生物钟或者睡眠显然老鼠模型很好,没有必要用猴模型,各个药监机构也不会提出这种要求。而如果一定要用猴,那么,首先应该是用正常猴,而不是突变了特定基因的猴。用突变了Bmal1的猴验证药物,那是专门给这种猴进行个体化医疗。如果有很多病人是缺乏这一基因,那么是病人的模型,如果迄今没有发现几个这样的病人,那么就真像是专门给这几个猴做药了。这几个猴也不能用来筛选药物。实际上,猴不适合用于筛选药物。因为筛选药物的意义在于筛选很多药物/化学物,几万、几十万、几百万。用细胞或小动物筛选,原因是其体积小,需要用药量小,而用体积大很多的猴,那么用药量增加几十倍、上百倍。一个药的量增加,那么就不能大量合成很多种药。所以用药量增加的同时是减少用药种类,这是筛选的矛盾。猴的体积太大,难以大量合成很多药,所以常规不用猴来筛选药物的候选分子。
Bmal1基因剔除的克隆猴,还有焦虑、抑郁、甚至“精神分裂症”样的表现,是否就可以作为后面这些疾病的模型。恐怕大可商榷。因为,如果人里面没有Bmal1带来的这些疾病,那么就不是人类疾病的模型,或者说不是研究人员可以依赖的模型。“精神分裂症”在动物是非常难以诊断的,迄今实际不能断定动物的“精神分裂症”,所以这一方面更要谨慎。如果真有意想不到的突破,那么应该等以后验证、公认后再宣传。
科学和应用意义都不明确(或者说都比较差)的研究,能否做?也可以,但还要考虑经费问题。今天,做一种基因修饰的猴的价格是果蝇价格的上百倍到上千倍,那么做猴就应该慎重,而不是因为中国现在经费增加就不加思考地应用。
质疑之三是新闻。蒲慕明等都出席了记者招待会。一般来说,如果一个成规模的动物看不出这一课题的欠妥,那是水平问题。如果看得出课题欠妥,应该懊恼,而不是将缺点当成优点,进行中文媒体全方位报道。
恐怕非常不妥到引起很多人的叹息。
叹息之外,还有问题
以下内容主要(但非百分之百)来自专家反馈。
用灵长类做研究,可能有很大优势,用猴做基因修饰可能有很大优势,但这由两个部分组成:制造能力和用户需求。
因为西方有些国家的舆论问题、少数动物保护者极端行为等,导致国外有社会环境问题。中国从而可以较少遇到不合理的限制(合理的规范,中国也是遵守的)。国外报道对这次Bmal1报道因为猴子有症状就形容是monstrous,明显是偏见。动物作为人类疾病模型,是合理的。
在制造基因修饰猴和克隆猴方面,中国的“产能”可能现在世界第一。但迄今为止,中国用基因修饰猴做研究的实验室并不多,用克隆猴的更少(部分原因是后一技术实现的时间更近)。
基因修饰猴可以用于什么?克隆猴可以用于什么?有多少优势、多大优势?这些问题,“产能”单位不可能完全解决,而需要用户(科技人员和企业)的认同,要不然会有“产能过剩”的危险。建设和维持基因修饰猴、克隆猴都需要相当费用,既不宜建设不足而让用户更加望而却步,也不宜建设设施太多而用户太少导致浪费或者难以为继。
这是很难的问题。神经所本身是基础研究为主,研究疾病的极少、研究系统问题的也不多,以细胞、分子和老鼠为主。如果希望自身使用,需要扩招相关人员。但一个研究所再扩大也有限制。在有大于一个基础研究所而有全套医学院的北大,我们目前的做法是先使用国内已有的“产能”,北大教授只选择科学研究,而不建立基因修饰猴的平台(因为迄今需求少于五个实验室)。中国全国的需求当然远多于一个大学,也许还有大学之外的单位有需求,但愿还有国外科技工作者和企业对中国“产能”的需求。
用户需求建立在科学和技术的基础上。产能方的宣传可能需要慎重才能有助于用户量的扩大。欢迎神经所多用好的例子鼓励用户使用克隆猴,突破目前很多人看不清楚、甚至认为用处有限的问题。基因修饰猴(不克隆)在中国已经有其他单位做的很好,技术上做的足够好。但目前也需要更多用户,避免“产能过剩”的问题。
生物钟历史回顾
饶毅:勇气和运气:生物钟的分子研究 https://mp.weixin.qq.com/s/33lqGxZuwtYhLXYwsJrMqQ
果蝇的Cycle基因(也就是老鼠和人的Bmal1基因类似物)
Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (1998). CYCLE is a second bHLHPAS clock protein essential for circadian rhythmicity and transcription of Drosophila period and timeless. Cell 93:805–14.  
老鼠Bmal1基因剔除的表型
Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, Clendenin C, Radcliffe LA, Hogenesch JB, Simon MC, Takahashi JS, Bradfield CA (2000). Mop3 is an essential component of the master circadian pacemaker in mammals. Cell 10:1009-1017.
Kondratov RV, Kondratova AA, Gorbacheva VY, Vykhovanets OV, Antoch MP (2006). Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock. Genes and Development 20:1868-1873. 
Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y, Su H, Ko CH, Ivanova G, Omura C, Mo S, Vitanerna MH, Lopez JP, Philipson LH, Bradfield CA, Crosby SD, JeBailey L, Wang X, Takashi JS, Bass J  (2010). Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes. Nature 466:627-631.
附2
继续阅读
阅读原文