根据1974年制定的诺贝尔基金会章程，原则上诺贝尔奖不授予已故人士，但是却有一次例外。
由于诺贝尔奖颁发前不会提前通知获奖者，当评委会在宣布获奖名单后却发现无法联系到获奖者，而后通过联系获奖者所在学校才知道他已经于3天前离世。
最终评委会并没有因此取其消获奖资格，这位科学家就是2011年获得生理学或医学奖的拉尔夫·斯坦曼，而他获奖的主要贡献就是发现了今天要介绍的主角——树突状细胞(Dendritic cell，DC)。
有趣的是拉尔夫·斯坦曼去世前已经确诊胰腺癌4年，这期间他利用自己发明的基于树突状细胞的免疫疗法，延长了生命，并也因此获得诺贝尔奖。
树突状细胞是人体免疫系统中功能最强的一类专职的抗原提呈细胞(Antigen-presenting cells, APC)，也是唯一能够诱导初始T细胞活化的启动者。
DC细胞能高效地摄取、加工及提呈肿瘤抗原，在抗肿瘤免疫应答的启动、调控及维持过程中发挥关键的作用。
今天我们就认识一下这群优秀的朝阳群众——DC细胞。
DC细胞的生物学特性
DC起源于骨髓造血干细胞，根据其后续分化路线差异可将DC细胞大致分为2个亚群：源于髓系的经典树突状细胞（cDCs）以及源于淋系的浆细胞样树突状细胞（pDCs）。
经典树突状细胞（cDCs），从“经典”两字就可以看出他肯定是体内最主要的DC细胞，并且cDCs还可以再分为2个亚型：经典1型DC（cDC1）和经典2型DC（cDC2）。
这两种亚型共同点是具有强大的抗原提呈功能，能够表达活化CD4 或CD8 T细胞功能所需的细胞因子。
不同点在于cDC1通常也称为交叉提呈DCs，能够有效地向T 细胞提呈外源性和内源性抗原，诱发肿瘤免疫反应；
而cDC2主要是通过高表达MHC II、CD11c并激活初始 CD4 T细胞；
而pDCs主要特点在于它能够产生大量I型干扰素（IFN-α/β），可见它主要在抗病毒免疫应答中发挥作用。
因此，DC细胞在人体免疫系统中主要作用就是作为前线哨兵，及时报告前线发现的外源病原微生物或内源性肿瘤抗原，激活免疫应答。
图1：DC细胞的分化及分类[1]
DCs细胞与肿瘤免疫应答
在介绍DC细胞与肿瘤免疫应答之前，我们先说说肿瘤抗原。
官方来讲肿瘤抗原是指肿瘤发生发展过程中新出现、异常表达或过度表达的抗原的总称，说白了其实就是肿瘤的犯罪证据。
我们知道T细胞介导抗肿瘤免疫应答的关键在于识别肿瘤抗原并激活效应性T细胞。
DC细胞在这个过程中所发挥的作用有点类似于“举报人”或者“告密者”的角色，或者更形象一点——朝阳群众。
因此，它的主要职责就是搜索肿瘤的犯罪证据，然后把它交给执法部门。
DC细胞之所以具备有朝阳群众的潜质，主要在于它携带有两种武器，一种是MHC-I/MHC-II类分子，它相当于执法的手铐能够钳夹住抗原，未成熟的DC表面高表达MHC-I/MHC-II类分子使其拥有极强的抗原摄取加工能力，能够识别抓住肿瘤抗原形成MHC-抗原肽复合物。
手握证据的DC细胞马上变得自信成熟，转变为成熟DC细胞，这个时候其抗原摄取加工能力下降，但表现出极强的抗原提呈功能，能将肿瘤抗原信息提呈举报给T细胞，提供了T细胞活化的第一信号；
其中MHC-I抗原肽复合物主要活化CD8 T细胞，它能直接激活CD8 T细胞使之转变成细胞毒性T淋巴细胞；
而MHC- II抗原肽复合物主要提呈给CD4 T细胞，使CD4 T细胞活化为Th1细胞并分泌细胞因子从而间接激活CD8 T细胞。
DC细胞的另外一种武器就是其身上携带共刺激分子（CD80/CD86），当T细胞接收到DC细胞提供的抗原后，作为纪律严明的执法部门接受肿瘤抗原的同时也要检查一下DC这个“举报人”的身份背景是否有问题，这些证据是否合法合规，这些共刺激分子就是DC细胞合法身份的证明，它们和T细胞表面CD28结合成为T细胞活化第二信号。
在具备了第一/第二信号的基础上，配合活化后Th细胞/DC等分泌的IFN、IL-2等细胞因子，这些因素共同作用激活了机体抗肿瘤免疫应答。
图2：DCs细胞与肿瘤免疫应答[2]
DCs细胞与肿瘤免疫治疗
前面我们介绍了DC在肿瘤免疫应答中主要作用在于将肿瘤抗原摄取加工后，提呈并活化T细胞从而诱发抗肿瘤免疫应答。
但在肿瘤微环境中，由于肿瘤免疫抑制微环境等影响，DC细胞表面的共刺激分子被抑制或下调，无法表达MHC-I/MHC-II类分子，DC细胞摄取加工提呈抗原能力减弱等因素，导致DC相关的肿瘤免疫逃逸。
因此，临床上开发出基于DC细胞的免疫疗法，基本策略是提取体内单核细胞在体外培养成DC细胞，DC细胞荷载特定肿瘤抗原后发育为成熟DC，成熟DC回输入体内激活肿瘤特异性T 细胞，产生特异性抗肿瘤免疫反应。
当前DC肿瘤疫苗主要难点及热点在于体外DC培养技术以及肿瘤抗原及荷载方式的选择。
目前临床上使用的抗原包括肿瘤细胞裂解液、肿瘤源性mRNA/DNA以及特定的肿瘤抗原多肽等。
其中，最著名DC肿瘤疫苗产品是2010年获批的全球首款癌症治疗性疫苗，针对前列腺癌的DC疫苗Provenge（Sipuleucel-T）。
随着DC分离培养和细胞融合技术的发展，已有多款针对肾癌、黑色素瘤等实体瘤的DC肿瘤疫苗已获批上市，目前还有上百个DC细胞治疗临床研究正在进行中，相信未来DC疫苗可能成为治疗肿瘤的有效手段之一。
图3：DC肿瘤疫苗[3]
 上述我们简单介绍了DC细胞生物特性、肿瘤免疫应答中DC的作用以及DC肿瘤疫苗。后续文章我们将继续介绍肿瘤微环境中的其他成员。
参考资料
1. João Calmeiro, Mylène A Carrascal, Adriana Ramos Tavares, et al. Dendritic Cell Vaccines for Cancer Immunotherapy: The Role of Human Conventional Type 1 Dendritic Cells. Pharmaceutics 2020, 12(2), 158. (图1)
2. Hanka Jähnisch, Susanne Füssel, Andrea Kiessling,et al. Dendritic cell-based immunotherapy for prostate cancer. Clin Dev Immunol. 2010; 2010:517493.(图2)
3. Wouter W van Willigen, Martine Bloemendal, Winald R Gerritsen, et al. Dendritic Cell Cancer Therapy: Vaccinating the Right Patient at the Right Time. Front Immunol. 2018 Oct 1; 9:2265. (图3)
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撰文丨奇      诺
审核丨小Q老师
责编丨小张老师
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