菠萝说
近期菠萝会客厅，有幸邀请到中山大学肿瘤医院综合内科的蔡修宇教授，一起聊了在真实世界中的免疫治疗，今天分享内容精选。
就在今晚，蔡教授将返场直播间，为大家分享肿瘤治疗前沿进展，欢迎大家准时就位~
蔡修宇 教授
中山大学肿瘤医院
综合内科主任
问题提要
本期直播有回放，查看方式见文末
括号内为回放对应时间点
  • 免疫治疗最大的不同是什么？（14:05）
  • 是不是所有人都应该考虑免疫治疗？（18:35）
  • PD-1和PD-L1之间有没有差别，不同公司的PD-1会不会有差别？（35:55）
  • 怎么判断肿瘤是真进展还是假进展？（1:02:33）
  • 免疫治疗应该用多久停药呢？（1:10:23）
菠萝：免疫治疗最大的不同是什么？你们的研究聚焦在哪些方向？
蔡教授：免疫时代，跟靶向、化疗最大的不一样的地方，我觉得是调动自身的免疫细胞来攻击肿瘤。
以前化疗是无论好人坏人一起杀，而在靶向的时代更多的是一种精准的解剖刀式的治疗。
免疫治疗的优点是，有效的病人生存可能会产生拖尾现象，缺点是目前的整体有效率还是偏低。
我们现在所做的工作有三大部分，第一个是解决免疫治疗的毒性，也就是免疫不良反应的处理。这个我们之前已经做了很多，基本上现在常见的不良反应的处理还是比较容易了。第二个问题是识别出免疫治疗有效的病人，给他们用药，没效的病人甚至是有毒性的病人就不要用了，比如可能发生免疫性心肌炎这种重度毒性的患者就尽量就不要用了，这就涉及到免疫标志物的选择。
第三个工作，耐药之后怎么办？中国的免疫治疗在从2018年开始，到现在已经有差不多4年了，这4年很多病人会出现耐药，耐药之后现在有什么新的方法，也是我们目前在努力的。
菠萝：免疫治疗在中国的费用降低了很多，那是不是所有人都应该考虑？
蔡教授：不是的。免疫治疗整体响应率不高，而且可能有副作用，所以使用的时候要谨慎。
比如对于一个肺癌初治的病人，在基因检测结果出来之前，第一个疗程一般不会给他上免疫治疗，特别是对于不抽烟的女性患者，预计EGFR或者ALK驱动基因阳性的概率还是蛮高的，而EGFR突变的肺癌，特别是经典的19外显子缺失的肺癌，目前的数据显示免疫治疗效果并不是特别的好。ALK融合基因突变的肺癌，更是基本上没有看到有效的病人，所以这类病人我们可能不会使用免疫治疗。如果先把免疫治疗打上，有可能会影响到后续治疗的选择。
当然还有病人体力状况、炎症状况等也要考虑，比如高龄的病人、本身有慢阻肺或者是严重的心脏疾病、肝功能异常等等。或者病人本身处在炎症状况，有肿瘤合并的感染，这个时候要非常的慎重。还有最近如果在使用抗生素时，免疫治疗往往需要延后，会更加安全。
还有一部分病人，用免疫药物以后可能会出现一些致命性的毒性，或者超进展。比如肺癌中的STK11、KEAP1突变、黑色素瘤领域经常会测的MDM2和MDM4的扩增等，这些是可能出现免疫不良反应的标志物。
菠萝：PD-1和PD-L1之间有没有差别，不同公司的PD-1会不会有差别？
蔡教授：在免疫治疗整个一线及二线的临床研究中，不同的PD-1/PD-L1药物都是有成功有失败，所以不同的免疫药物之间还是会有一些细微差别。
在肺癌的领域，根据临床研究来看，PD-L1和PD-1之间会有差别。我们中心的马院长和北肿的王洁教授做了一个研究，发现非小细胞肺癌里面，PD-1抑制剂是比PD-L1抑制剂是有优势的，但在小细胞肺癌里故事又不太一样，因为小细胞肺癌获批的几个药物都是PD-L1抑制剂，反了过来。
从原理上看，PD-1更多地是阻断T细胞，PD-L1主要是阻断肿瘤细胞，所以对于晚期肿瘤病人，他的肿瘤负荷特别大，想要阻断这么多的肿瘤细胞，需要的PD-L1的剂量会非常大，所以大家会发现我们使用的阿替利珠单抗剂量是1200毫克，度伐利尤单抗是1500毫克，而PD-1的剂量更多的是每公斤体重2毫克或者3毫克，固定剂量多是200毫克，因为阻断T细胞的效率会更高一点。
不同的PD-1，结合的位点会不一样，像O药和K药的结合位点就是不同的，这会导致亲和力不同，如果亲和力低，剂量上不去，疗效就会有影响，这也可以解释为什么有一些PD-1剂量会偏大，有些会偏低。
菠萝：脑转移的患者用免疫治疗还会有效吗？
蔡教授：主要要看他的原发灶是否敏感，其实在肺癌领域我们做了好几个研究，把脑转移的肺癌病人拿出来分析，发现免疫治疗的反应率跟肺部的原发灶的反应率是差不多的，说白了就是只有对种子有效，转移灶才会有效。
大家的疑惑可能在于，PD-1这么大分子的单抗药物，能不能透过我们的血脑屏障。其实我们回想一下免疫治疗起效的原理，并不是自己去抓坏人，而是动员T细胞来杀伤肿瘤，而T细胞是有能力进入大脑的，所以免疫药物不需要自己透过血脑屏障就可以起效，大家不用担心。
在临床上，针对脑转移的病人，还经常会加上抗血管的药物，以便缓解脑水肿的情况这在肺癌、胶质瘤领域都经常用，我们会加上贝伐单抗或者是小分子抗血管生成药物比如阿帕替尼这一类；对肾癌患者，我们会加上阿昔替尼、还有卡博替尼；对黑色素瘤患者，如果是BRAF-V600E突变，我们会加上达拉非尼、曲美替尼，让小分子透过血脑屏障的功能更强一点。
图片来自于公共图片库
菠萝：免疫药可能带来假进展，怎么判断肿瘤是真进展还是假进展？
蔡教授：免疫药物起效以后，T细胞攻击了肿瘤，打个比方就是肿瘤开始发炎了，出现了肿胀，如果你这个时候给病人做CT扫描，肿瘤体积确实是增大的，但是随着炎症细胞的褪去，慢慢地它就会恢复原状了。这就是假进展的原理。
目前在临床上，如果评估是进展，医生通常会根据患者体感症状有没有缓解、比如癌痛有没有缓解、肿瘤标志物没有下降等等，来判断是不是一个假进展。比如，如果病人打完免疫药物后疼痛缓解了、肿瘤标志物开始下降了，但是肿瘤稍微有点增大，这个时候我觉得还是坚持用下去，再用两个疗程6周的时间，再做一个CT的平扫，大概就知道这个是真进展还是假进展，时间是检验真理最好的标准。
我们中心现在正在做的一个研究，就是希望用磁共振弥散加权成像 (DWI)来判断肿瘤是不是一个假进展。
菠萝：如果有自身免疫系统疾病，还能考虑免疫治疗吗？
蔡教授：甲状腺功能的异常、银屑病、白癜风，还有Ⅰ型糖尿病、类风湿，还有雷诺综合症、结节病等，这些都属于自身免疫性疾病。
研究发现，这样的患者使用PD-1以后，自身免疫性疾病症状加重的比例在9%左右，出现3-4级的严重不良反应比例在3-4%。有自身免疫系统疾病的病人不是不能使用免疫治疗，但需要密切关注风险。
新英格兰杂志上曾发表过的一个病例，是一个转移性结直肠癌，同时又患有银屑病，用了PD-1之后，他的银屑病加重了超过75%。但是他免疫治疗的效果很好，肿瘤标志物降得非常低，然后他用了一个治疗银屑病的药物以后，皮疹完全消失了，但是肿瘤标志物也开始上升了。
这个给我们传递了两个信息：第一，免疫治疗可能会加重自身免疫性疾病。第二，用来治疗这些自身免疫性疾病的药物，很多是激素，可能又会加重肿瘤的症状，所以这是一个相对比较矛盾的地方。
菠萝：免疫治疗应该用多久停药呢？
蔡教授：对于晚期病人，免疫治疗的疗程一般在两年左右，所有的临床实验也基本都是用两年，辅助的免疫治疗一般是用一年，但研究也显示晚期的病人还是用两年更好一点。
临床实验用两年，其实有部分原因是因为研究本身需要一个结束的时间节点，如果一直持续下去，没办法拿出一个结果。所以很多病人就会很迷茫：到底打完两年之后怎么办？是不是就彻底停掉了？
从我们自己的临床的经验来看，根据T细胞的记忆时间，我们觉得三个月左右刺激一下，可能对T细胞功能有一个比较好的维持。所以我个人觉得如果病人没有出现严重的不良反应，打完两年之后，每3~6个月可以考虑再打一次刺激一下。当然这只是我个人的意见，不是官方指南推荐。
我自己有一个肺癌脑转移的病人，PD-1已经用了10年了，老爷子从到七十几岁，现在到八十几岁，每一年会来打一次PD-1，谁也不知道后面打了有没有用，可能只是一种心理上的安慰。
菠萝：用了免疫药物停药，后来又复发了，还能再用免疫药物吗？
蔡教授：直播间里面出现了这些停药复发的病例，其实说明了一个问题：对于某些病人，两年是不够的。除非是用完两年之后，体内所有的这些肿瘤细胞都已经死掉了，这个时候是可以停药的。
但是我相信有一部分的病人在用完两年之后，体内的一些肿瘤细胞还是有活性的，这个时候记忆性的T细胞一般能维持三个月到半年左右，当这些T细胞被慢慢的耗竭以后，肿瘤可能就会出来。对于这种停药后出现转移跟复发的病人，毫无疑问可以再用回以前的PD-1，而且最好连药物的品种都不要换，因为对你来说它是比较安全的。
菠萝：你提到了安全，那如果是因为副作用太强而停药，过一段时间还能再用么？
蔡教授：我觉得如果你在免疫治疗时出现了严重的不良反应，比如是可能致命的毒性，包括严重的肺炎、心肌炎、肝损等等，你再次使用免疫药物的风险会很高，要非常的慎重，除非是有强烈的依据证明能从免疫治疗里面获益，不然不推荐再尝试。
比如说之前进行的是化疗联合PD-1的治疗，看起来肿瘤缩小了，但其实你也不知道是从PD-1还是化疗获益的，后来出现免疫的不良反应停药了。这个时候你再挑战使用免疫药物的风险，不光是有出现严重不良反应的风险，而且还可能是无效的风险，所以一定要有充分的证据，比如PD-L1表达量确实很高、或者确定是微卫星不稳定，免疫单药起效概率高，才值得你去挑战。
但是对于一些非致命性的毒性，比如说你只是甲状腺功能减退、皮疹、或者腹泻，有经验的医生基本都能妥善处理。如果你又是从免疫治疗里面获益的，你也可以毫无顾忌地再用回去。
菠萝：用一种免疫药物出现耐药了，还能换一种免疫药继续尝试么？
蔡教授：对于免疫单药治疗耐药之后怎么办，我们通常分几种情况来处理。
如果是肿瘤快速进展的病人，我相信换一种PD-1也没效的，这个时候一定要想新的方法，比如说联合一个没有做过的化疗或者抗血管生成的方案，包括胸膜间皮瘤领域联合伊匹单抗、肝癌领域联合仑伐替尼或者是贝伐单抗，是可以考虑的。
如果是缓慢进展的病人，这个时候可以继续保留以前的PD-1的治疗，再加上一个另外的系统治疗，或者更换化疗方案、加上抗血管、PARP抑制剂等。
对于寡进展（一般进展病灶在5个以下）的病人，你可以继续保持免疫治疗，再加上局部的放疗或者是微创介入消融。具体还是要跟专业医生沟通，去制定下一步治疗方案。
*由于篇幅所限，只精选了部分问答，可查看直播回放获取更多内容。本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
直播回放查看方式
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2.找到直播回放（目前只有5月以来的直播有回放，其他可在公众号翻阅文字版）。
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