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刚刚结束的ASCO年会上多个ADC药物引起轰动，当然有的很正面、有的不太正面。其中第一三共的HER2-Dxd药物Enhertu在低HER2（定义为IHC1或IHC2+FISH阴性）、ER阳性乳腺癌患者作为三线药物将OS延长6.4个月，令这个约占40%乳腺癌的人群有了一个全新疗法。另一个三共Dxd ADC药物HER3-Dxd在野生EGFR肺癌患者（HER3表达较低）也产生23%的响应率。但吉利德花210亿收购、备受瞩目的TROP2 ADC药物Trodelvy仅比对照延长1.5个月PFS，尽管弹头也是SN38类似物。这些结果说明ADC药物实际工作机制比设计理念更为复杂。
药源解析
ADC从药物设计角度讲可以粗线条地看作是一类前药，当然前药的严格定义要求本身无活性、释放原药后才产生活性，而ADC的抗体部分释放弹头前就有一定活性。但ADC总体设计还是延续了前药的思路、只不过更为复杂，要求药物与抗原结合后内吞到胞内才会水解释放原药。现在一个时髦的设计理念是弹头可以相对自由出入细胞，因此可以产生所谓的旁观者杀伤、把肿瘤组织内无抗原表达的肿瘤也杀伤，因此扩大活性范围。所以Enhertu这样药物如果一切按照设计理念应该只对HER2阳性（与正常组织HER2表达有足够区分）、内吞效率足够高（胞内水解显著多于胞外）肿瘤有效，弹头有足够旁观者杀伤但又没有太多系统杀伤（避免毒性、这是ADC的初心）。
Enhertu在HER2高表达、使用HER2抗体药物进展乳腺癌患者产生高应答后被阿斯列康以69亿美元收购，这个药物不仅在HER2抗体耐药的乳腺癌这个HER2药物传统主场有效、在HER2抗体无效的肺癌也有相当不错响应率（EGFR变异患者55%）。去年SABCS年会上公布的DAISY二期临床数据更为魔幻，在HER2低表达和无表达乳腺癌患者分布产生33%和31%的应答率，为上周Destiny Breast4埋下伏笔。Enhertu在赫赛汀进展或无效肿瘤有效你可以说是更因为充分利用了HER2这个目标，但一个靶向HER2的药物在无HER2肿瘤产生如此应答就要调查一下是不是暗中偷学了邪门武功。作为精准疗法的一员ADC的精髓在于精准二字，用射击做比喻抗体部分就是枪手的眼睛，蒙上眼睛还一样百发百中你要看看这里面是否有什么机关。
一个解释是HER2低表达肿瘤依然还有足够HER2受体，所以还可以起到导航作用。但HER2表达很广泛，如果低HER2都可以做为肿瘤特异抗原为何其它抗原如此低效、以至于实体瘤CAR-T多年停滞不前？当然HER2无表达肿瘤活性就更难解释。HER2低表达意味着更多依靠旁观者杀伤，但传统小分子药物在肿瘤组织停留时间很短、这是为什么临床上瘤内注射化疗效果不佳的原因。旁观者杀伤的极端就是没有抗体偶联的化疗药物本身，这本是ADC要解决的问题。另一个解释是Dxd或其某个链接子衍生物本身是个有足够治疗窗口的小分子抗癌药，即使没有HER2抗体帮忙递送也可以产生很好的疗效（至少与赫塞汀组合使用时）。所以Enhertu可能只是一个Trulicity类似物，即通过与Fc偶联延长弹头半衰期。Enhertu可能不完全是个ADC，而更像个FcDC、一个缓释化疗药物。HER3-Dxd在野生EGFR肺癌的活性也更支持这个假说。
化疗药物通常治疗窗口很小，大于1但也经常超不过2。很多毒性由最高血药浓度决定，而疗效由最低血药浓度决定，所以通过缓释技术压缩Cmax、Cmin差距是扩大治疗窗口的一个策略。ADC即使没有靶向递送功能也还会因为Fc偶联后大大延长了半衰期、令药物释放更为平缓。但同样使用SN38家族弹头的TROP2-ADC疗效不如Enhertu，说明体内真正活性药物不一定是弹头本身、而是可能与链接子有关。即Enhertu水解产生了一个Dxd衍生物，这家伙可能本身是个高质量小分子化疗药物。如果这是Dxd ADC药物工作机理的一部分，那么ADC设计和评价需要增加一个新的维度、即水解点的设计以及水解产物的鉴定与评价。
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