年初写了篇分析国产mRNA疫苗ARCoV一期临床试验的文章。试验结果明显乏善可陈，免疫反应没有随剂量递增而加强，不良反应倒稳步提升。
没想到之后开始玩反转，疫苗开发方艾博和沃森召开记者会，表示ARCoV不良反应多是因为没用药物控制，疫苗多个剂量都诱导免疫抗体形成表现稳定，总之安全性、有效性都和国外mRNA疫苗差距不大，更有存储不需要低温的优点。一些媒体报道也是照搬接受。
现在ARCoV不知为啥改名为AWcorna，作为灭活疫苗的增强针试验数据出炉，宣称“显著比灭活同源加强好”。我们就再来详细看看ARCoV是否真与国外mRNA疫苗类似。
1.存储温度优势？
艾博
和沃森年初的新闻发布会好像很喜欢稳定这两个字，中和抗体没有随剂量递增而增强是诱导免疫反应稳定，说起优势是可以在4度存储半年，产品稳定性好。

特别是4度存储，被拿出来和辉瑞/BioNTech的零下70度、Moderna的-20度存储条件做对比，号称竞争优势。
ARCoV不那么严苛的存储条件确实可以作为一个优点，但这在竞争上恐怕没有艾博沃森方面宣传得那么重要。
零下70与零下20是国外两个mRNA疫苗长期存储的温度。随着药品稳定性数据的积累，FDA等药品监管机构早已确认两个疫苗可以在4度存储一个月【1】。这意味着实际接种点只要有个普通冰箱就能存储1个月，推广难度并不大。辉瑞5-11岁的儿童疫苗通过调整溶剂4度存储时间更是延长到10周【2】。
FDA、EMA等监管机构调整mRNA疫苗存储条件是在2021年5月。还拿4度存储条件来说事，多少有点老黄历。
现实世界里辉瑞/BioNTech更严苛的长期存储问题也没有影响到它成为施打剂量最多、使用最广泛的疫苗。用的不仅有欧美发达国家，巴西、智利等发展中国家随着辉瑞/BioNTech供应不再紧张，也大幅增加这个所谓“难用”疫苗的使用。智利、巴西都有热带地区，也没听说疫苗被热坏。
想靠一个4度存储来占据优势，天真得有点假。

2.不良反应是因为试验严苛？
从《Lancet Microbe》的ARCoV一期临床试验结果来看【3】，不良反应之频繁，超过了以往辉瑞、Moderna在临床试验里观察到的比例。试验里从5微克到25微克，系统性不良反应统计如下：
发烧比例高是引起关注的一个点，如15微克组85%的人发烧，30%是三级（39-40度的高烧）。这也是艾博沃森之前主要回应的地方，解释是临床试验条件“恶劣”，不良反应只有到三级才能用退烧药（如对乙酰氨基酚）等药物控制。而国外疫苗临床试验里用药物缓解不良反应很自由。言下之意ARCoV发烧多是因为退烧药用得少。
后来有自媒体还放出辉瑞/BioNTech的BNT162b1（注：这个b1是因为副作用大而放弃了的疫苗）临床试验里不良反应与药物使用比例的一张图【4】：
说BNT162b1的30微克组使用药物比例很高（a第一针60%，b第二针90%），这才使得三级发热比例较低。
ARCoV真是因为试验里退烧药用的少才导致发烧比例看着高吗？下面这张表是《Lancet Microbe》ARCoV一文补充材料里的药物使用情况。
其中Acetaminophen就是常用退烧药对乙酰氨基酚，泰诺就是它。从15微克组开始绝大部分受试者——80%以上都用了这种退烧药。说发烧比例高是因为药物介入方面限制严格显然是误导——ARCoV试验里吃起退烧药一点都不含糊。
艾博方面还表示发烧比例高涉及评判标准不同，中国药监局（NMPA）的标准比FDA严格。这种说法也是误导，在
《Lancet Microbe》
论文里不良反应比例按NMPA或FDA标准各有一张表。别人文章怎么写的我不知道，但我之前写的文章均采用了FDA标准下的数据，与辉瑞、Moderna国外临床试验评判标准是一样的，三级发烧都是39-40度。
同一标准下ARCoV的总体发烧比例与三级发烧比例均比已上市的mRNA疫苗高
。
有媒体按艾博的说法脑补认为只有发烧到NMPA三级才能使用退烧药，导致三级发烧比例高。按NMPA标准，试验里三级发烧15微克组是60%，怎么用
对乙酰氨基酚比例能到
80%？
年初艾博新闻发布会上说按FDA标准15微克组发烧只有30%也不准确。15微克组FDA标准发烧（fever）比例见第一张表，是90%，三级发烧才是30%。这两个数据都比上市的mRNA疫苗高。辉瑞/BioNTech放弃的BNT162b1在中国也做过临床试验，这个疫苗在国外的试验里不良反应比后来上市的BNT162b2严重。即便如此在18-55岁中国人一期临床试验里用同样的FDA标准，三级发烧比例30微克组是17%【5】。
都发表在正式论文上的数据，还到新闻发布会上误导就没意思了。
3.不良反应和已上市疫苗类似？
艾博和一些媒体文章还想强调ARCoV一期试验里观察到的不良反应和国外疫苗类似，搞得好像是质疑者们没文化，少见多怪。对此我倒是挺好奇的，你们知道自己在和哪个国外疫苗比吗？
上市的mRNA疫苗有两个，一个是BNT162b2，也就是辉瑞/BioNTech疫苗（
注：这个b2是最终上市的疫苗
），另一个是Moderna的mRNA-1273。

被有些文章拿来说同类mRNA疫苗发烧比例低是因为药物使用多的那张图，所用的mRNA疫苗根本就不是现在上市的疫苗，而是辉瑞/BioNTech的另一个备选疫苗BNT162b1。这也是在国内做了一期临床试验那个。注意这个曾经的备选疫苗，现在的落选疫苗临床试验中
不良反应比例明显高于最终上市的BNT162b2
。

所以当你的不良反应和BNT162b1比差不多时，那么恭喜你，成功和一个因为不良反应高而落选的疫苗拿到了类似的不良反应表现。
BNT162b1与BNT162b2在不良反应上的差距是多少？这是两个一期临床试验的比较【6】：
上面是BNT162b1（放弃的），30微克发烧比例第二针后75%，下面是BNT162b2（上市了），30微克发烧比例17%且没有三级发烧的。ARCoV 15微克组95%发烧且30%属于三级，好意思说类似吗？
同样的道理也适用于外周淋巴细胞下降。ARCoV的临床试验里是这样的：
无论是第一针还是第二针后外周血淋巴细胞下降都很明显。艾博方面的解释是辉瑞疫苗也一样，这是mRNA疫苗的特征。那辉瑞疫苗到底是怎么样的？还是BNT162b1与BNT162b2放一起比【6】：
a是BNT162b1的18-55岁组，c是BNT162b2的同年龄组。要说类似只能说BNT162b1与ARCoV类似，BNT162b2明显缓和很多。
我在之前的文章里也说过了，发烧也好淋巴细胞下降也好，作为暂时的不良反应本身不是说安全性不行。但ARCoV这方面明显比已上市的疫苗差，还有有效剂量范围窄的问题，叠加在一起，让这个疫苗的整体表现可疑。现在倒好，居然去和很大程度是由于不良反应多而落选的疫苗比半天，跑回来说和竞争对手类似。
看清竞争对手是谁了吗？BNT162b1是不会上市的疫苗，要是ARCoV的竞争对手是它，那ARCoV还能成为全世界第一个上市的mRNA疫苗了。
4.有效性很稳定？
艾博对有效性的回应也很空洞。在一期试验中ARCoV的5个剂量组，分别为5，10，15，20，25微克。15微克组第二针后14天中和抗体滴度达到145，约为康复者血清两倍。但剩下四个剂量显著劣于15微克组。10、20微克组与15微克仅相差5微克，第二针14天后中和抗体滴度却只有50左右：
看到这个结果，我的第一反应是加减5微克不是很大的剂量差别，但在免疫反应上有如此大的差异，只能说有效剂量区间非常窄。
很多人有类似质疑，艾博的回应是其它mRNA疫苗也不是随剂量增长抗体会一直增加，5个剂量组都有抗体形成，诱导免疫反应的能力很稳定。
是的，抗体不可能随着剂量增加一直增加。但ARCoV的问题是在15微克的“最佳剂量”上加减三分之一，立刻抗体下降过半。这能叫稳定吗？这应该叫很不稳定吧？
看看Moderna的一期，25微克，100微克和250微克【7】：

c里面是中和抗体，250微克比100微克剂量高了2.5倍，也是持平而非跳水一半啊？
既然ARCoV的粉丝那么喜欢和BNT162b1比，行，那来看这个落选疫苗在中国的临床试验【5】：

在ARCoV试验的同年龄组（18-55岁）里10微克和30微克，剂量差了3倍，第二针两周后的中和抗体滴度却是相近的。根据字典，稳定应该是这个意思吧？
放这个图还要说一点，在老年组（65-85岁）受试者中，10微克的抗体滴度就比30微克低很多了。老年人免疫反应可能差些，这是疫苗开发必须考虑的。为什么辉瑞/BioNTech后来选了30微克？就是因为这个剂量在老年人里也激发了足够的抗体。ARCoV在18-55岁的试验人群里勉强只有一个15微克组抗体形成算可以，老年人呢？15微克够吗？


免疫反应方面之前有个地方懒得吐槽，不过既然ARCoV那么嘴硬。行，我们来看看所谓的免疫反应和其它mRNA疫苗类似。这是ARCoV的总抗体数据，检测下限是虚线的40：
注意里面的第28天是要接种第二针的时候，在所有受试者中，几乎没有人在接种一针后出现了抗体转阳，绝大部分人转阳都要到接种第二针的两周后（43天）。
Moderna之前那张图的b是总抗体，第一针接种后14天都转阳了。BNT162b1和BNT162b2的是这样【6】：
总抗体在打第二针（21天）时也都转阳了（a），有几个人连中和抗体都开始出现了（b）。
这也能叫和其它mRNA疫苗类似有稳定的免疫反应？是不是稳定与类似在2022年都改过意思了？

5.增强针和国外mRNA疫苗比如何？
5月31日，ARCoV作为灭活疫苗增强针的试验结果上传了预印版论文，宣称增强效果显著【8】。这个试验选了一期试验里效果最好的15微克。从抗体滴度看确实比同源接种灭活疫苗更高：

不过国外的mRNA疫苗也不是没做过基于国产灭活疫苗的异源接种试验。比如巴西就做过四期临床试验，比较在科兴疫苗的基础上，用强生、阿斯利康、辉瑞/BioNTech与科兴做增强的抗体形成【9】。
比较对原始病毒株的中和抗体滴度，ARCoV异源增强比科兴同源增强高不到4倍：
如果看巴西的四个疫苗增强针比较：

两个腺病毒疫苗比科兴同源增强中和抗体滴度高10倍，辉瑞/BioNTech这个mRNA疫苗是高20倍。
对免疫逃逸明显的Omicron突变株也是类似，ARCoV增强的中和抗体滴度比科兴同源接种高4倍，不过滴度是非常低的：

相比之下，巴西的临床试验里，即便是腺病毒疫苗，增幅也比ARCoV好：

综合这些数据，虽然ARCoV异源增强高于灭活疫苗的同源增强，但比起已经上市的mRNA疫苗，
差距明显
，甚至不如国外已逐渐被mRNA疫苗取代的腺病毒疫苗。

关于异源增强，这里稍微扩展一下，前段时间国内重组蛋白、腺病毒疫苗纷纷声称异源增强效果很好，媒体上也炒作得很厉害。这些异源增强抗体是比灭活疫苗同源增强好，但好的幅度没有炒作的幅度大。比如某重组蛋白疫苗【10】：
针对各个突变株的中和抗体滴度，只是比同源接种高两倍。这确实是更高，但问题是灭活疫苗因免疫原性低，本身的抗体是很低的。
比一个很低的水平高了两倍，就是高水平了吗？！
国内另一个炒作说异源接种好的腺病毒疫苗也是半斤八两，一个四期临床增强针试验，那个腺病毒疫苗作为第三针，中和抗体滴度接种完14天是灭活疫苗同源增强的6倍，28天是4倍【11】。

2022年不到半年的时间，我们看到了香港的挣扎、上海的艰难，虽然不是所有问题都能通过疫苗接种来解决，但
接种一个高效的疫苗确实是非常关键的一点
。可要接种高效疫苗，
前提至少是得识货吧？
基于同样的初始免疫做增强针，国外主流疫苗里提高10倍中和抗体的都要被淘汰了，都是在选提高20倍的用，国内一天到晚炒作几个提高两倍、四倍的，是在搞笑吗？

6.再选一次你选谁？
相比已经上市的两个mRNA疫苗，ARCoV还有更多劣势。两个先行者已经积累的几亿人的安全性数据。即便光看亚裔的安全性数据，在亚洲各国以及全球的亚裔人口里也该有几千万人了。甚至细扣到华裔或中国人，港澳台地区就接种了多少人次的复必泰？台湾接种了多少Moderna？如果安全性是靠数据而不是生产地，ARCoV恐怕要补的课多了。
ARCoV之所以存储要求低，是因为选择了序列很短的RBD部分。结合BNT162b1的情况来看，同剂量下RBD为基础的mRNA疫苗不良反应更严重，免疫反应的强度没优势。
RBD还是新冠病毒突变很多的地方。从一些中和抗体的研究来看，RBD外反而有些保守区域，对应着可以中和Omicron等突变株的抗体识别位点。可以预测，ARCoV对突变的应对能力很可能有问题——对Omicron的中和抗体滴度低就是证据。

我对ARCoV以及其它国产疫苗没有任何成见，但一个药物最终评判的标准只能是客观真实的数据。不要因为国产就认为差一等，但也不能因为国产处处妥协迁就。药最后是给人用的，我们对药的标准妥协了，迁就药厂了，谁来迁就用药的老百姓？
那些坚称ARCoV数据很好的人，可以考虑一个问题。艾博之前C轮融了3亿美元。假设在一个平行空间里，如果你手握3亿美元，看到ARCoV、BNT162b2与mRNA-1273各自的一期临床试验数据，三家都需要融资，融资条件完全对等，唯一的区别就是临床试验的结果，你投谁？

参考资料：
  1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-brief-fda-authorizes-longer-time-refrigerator-storage-thawed-pfizer-biontech-covid-19-vaccine
  2. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/downloads/Pfizer_PED_StorageHandling_Summary.pdf
  3. https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00280-9/fulltext
  4. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4#Sec18
  5. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01330-9
  6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906
  7. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2022483
  8. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.05.30.22275753v1
  9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00094-0/fulltext
  10. https://www.nature.com/articles/s41422-021-00596-5
  11. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01677-z

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