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从国内外指南推荐,看MET 14号外显子跳跃突变的检测现状。
作为国内指导非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗的权威参考,中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南,既能够用于指引临床诊疗,也反映着肺癌治疗研究的最新发展趋势,广大临床工作者都对一年一度的指南更新高度关注。
最近,2022年版CSCO原发性NSCLC诊疗指南正式发布,其中在NSCLC的分子分型部分,更新的最大亮点为:基于针对MET突变的靶向药在国内获批上市,对不可手术III期及IV期患者非鳞癌组织标本,进行MET 14号外显子跳跃突变的检测,由II级推荐上调至I级推荐(3类证据)
CSCO指南的这一更新,不仅结合了MET抑制剂在我国已经可用的最新进展,还与国外指南和共识的推荐基本接轨,凸显出MET 14号外显子跳跃突变这个罕见突变,在NSCLC靶向治疗中地位的不断上升。在指南更新的大背景下,有必要再度了解MET 14号外显子跳跃突变的检测方法和国内外指南推荐现状,从而为患者选择最合适的检测方法,真正做到“精准治疗、检测先行”。
逐步成为“必检基因”,
MET 14号外显子跳跃突变检测热度升温
在2021年版CSCO指南中,MET 14号外显子跳跃突变检测的推荐级别为II级,与MET扩增及BRAF V600E突变、KRAS突变等基因变异并列,属于指南推荐的“可通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)在肿瘤组织中进行检测”的基因变异。而2022版CSCO指南的更新,将MET 14号外显子跳跃突变的检测推荐级别,提高到与EGFR突变、ALK融合、ROS1及RET融合相同。
图1.2022年CSCO原发性NSCLC指南分子分型推荐
而在CSCO指南更新之前,2021年发布的我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》已经率先行动,将MET 14号外显子跳跃突变列为NSCLC患者的四种“必检基因变异”之一(另外三种为EGFR、ALK、ROS1),且提出在实践中可使用NGS等方法,对MET 14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异同时检测,也可单独检测其它驱动基因变异阴性的患者[1]
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药对MET 14号外显子跳跃突变患者的良好疗效,显然是推动指南更新的重要因素。近期在欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的最新研究数据显示,首个在我国获批的MET-TKI创新药赛沃替尼,治疗MET 14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期(OS)可达12.5个月,且客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较为优秀,提示了显著的临床获益[2]对MET 14号外显子跳跃突变患者的靶向治疗内容,也在2021年首次进入CSCO指南。此外,在II期VISION研究中,Tepotinib对MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性,总人群ORR为44.7%,安全性良好[9]GLORY研究显示,谷美替尼的总人群的ORR为60.9%,初治患者的ORR略好于经治患者,分别为66.7%和51.9%,展现了较好的临床获益[10]相比之下,MET 14号外显子跳跃突变在国外的检测和靶向治疗的发展更快。正所谓他山之石、可以攻玉,从当前国外指南和共识的推荐中,我们也可以获得不少有用的参考。
目前对MET 14号外显子跳跃突变检测作出明确推荐的,主要有权威的美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC临床实践指南及日本肺癌学会(JLCS)相关指南。其中2022年最新版NCCN指南(2022.V3)推荐,MET 14号外显子跳跃突变是转移性非鳞NSCLC患者“最少应检测”的生物标志物之一,重要性与EGFR、ALK、ROS1等基因突变和PD-L1表达水平相同[3];JLCS则由专门的生物标志物委员会制定MET 14号外显子跳跃突变检测指南,全面介绍了MET 14号外显子跳跃突变检测及治疗相关的多个问题[4]
检测MET 14号外显子跳跃突变的重要性已经毋庸置疑,但广大临床工作者不仅应牢记应检测的患者范围,不同检测方法的优劣、针对患者情况选择适当的检测手段,也同样是需要了解和学习的。
检测MET 14号外显子跳跃突变,
在临床实践中该如何进行?
目前临床中对MET 14号外显子跳跃突变的检测方法,主要是RNA-based NGS,基于RNA样本的二代测序(NGS)或逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)两种,它们可在RNA层面检测缺失14号外显子的mRNA;或以DNA-based NGS,基于DNA样本的NGS法在DNA层面检测组织或细胞学样本中的基因变异。而在组织或细胞学样本不可及时,以血浆液体活检方式检测ctDNA也可作为补充[1,5]
不同检测手段有着各自的优缺点,例如NGS可同时检测MET 14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异,在临床中的应用较广[1],而且由于MET 14号外显子跳跃突变一般与其它驱动基因互斥,即使患者MET 14号外显子跳跃突变检测结果为阴性,也有望检出其它可靶向的基因并接受治疗。但有研究显示RNA-NGS检测的准确度和突变检出率高于DNA-NGS[6],这可能与DNA-NGS检测时的基因探针覆盖范围不够有关。MET 14号外显子跳跃突变在NSCLC中的突变频率约为3%-4%,应尽量避免漏检。
在NGS检测不可及的情况下,使用RT-PCR法对MET 14号外显子跳跃突变进行单基因检测,也具有良好的特异性和敏感性,有研究专门验证了RT-PCR法、Sanger测序两种传统检测方法,与DNA/RNA-NGS检测的一致性,发现RT-PCR法检测的一致性相对更高[7]
即使在医疗水平相对发达的美国,2013-2015年时按照NCCN指南推荐,全面检测各项生物标志物的NSCLC患者可能也只占8%[8]精准治疗需要检测先行铺路,基于上述介绍的MET 14号外显子跳跃突变检测方法,临床工作者有较充分的可选择性,可根据不同患者需求匹配相应的检测手段,尽量做到“应检尽检“。
现有数据显示,MET 14号外显子跳跃突变更多见于老年、女性、不吸烟,组织学类型为肺肉瘤样癌的患者[5],这类患者人群尤其需要更加重视该基因的检测,不要漏检。
总结:
MET 14号外显子跳跃突变已成为NSCLC靶向治疗中又一个炙手可热的“罕见突变”,检测手段和药物治疗都在快速发展,我国患者也已经有药可用,从赛沃替尼等创新药物的治疗中显著获益,CSCO指南更新也顺应这一发展趋势,上调了MET 14号外显子跳跃突变的检测推荐级别,有助于让临床工作者和患者提高检测意识,争取更多靶向治疗的机会。结合患者特点和检测可及性,进一步优化检测策略,也有助于真正落实“精准治疗、检测先行”的理念。
参考文献:
[1]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J].中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.
[2]Lu S,Fang J,Li X,et al.2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC[J].Annals of Oncology,2022,33(S2):S27.
[3]NCCN Guidelines Version 3.2022,Non-Small Cell Lung Cancer.
[4]Yatabe Y,Goto K,Matsumoto S,et al.METex14 Skipping Testing Guidance for Lung Cancer Patients:The Guidance from the Biomarker Committee,the Japan Lung Cancer Society[J].Haigan,2021,61(5):361-370.
[5]Socinski M A,Pennell N A,Davies K D.MET Exon 14 Skipping Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer:An Overview of Biology,Clinical Outcomes,and Testing Considerations[J].JCO Precision Oncology,2021,5:653-663.
[6]Subramanian J,Tawfik O.Detection of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer:overview and community perspective[J].Expert Review of Anticancer Therapy,2021,21(8):877-886.
[7]Kim E K,Kim K A,Lee C Y,et al.Molecular diagnostic assays and clinicopathologic implications of MET exon 14 skipping mutation in non–small-cell lung cancer[J].Clinical Lung Cancer,2019,20(1):e123-e132.
[8]Gutierrez M E,Choi K,Lanman R B,et al.Genomic profiling of advanced non–small cell lung cancer in community settings:gaps and opportunities[J].Clinical Lung Cancer,2017,18(6):651-659.
[9].Xiuning Le,et,al.Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC:Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice.Clin Cancer Res(2022)28(6):1117–1126.
[10].Shun Lu,Yongfeng Yu,Jianya Zhou,et al.Phase II study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping(METex14)mutations(GLORY study).2022 AACR.Abs CT034.
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