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引言
2015年8月，时年91岁的美国前总统卡特做完肝脏肿瘤切除后，医生在他的脑部发现恶性黑色素瘤转移，随后卡特接受一种新的肿瘤治疗方案：默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗Pembrolizumab。
四个月后12月6日，卡特宣布：在最近一次脑部磁力共振扫描后，他大脑中没有再出现黑色素瘤或者新癌细胞，癌细胞已消失。
次年2016年3月，卡特康复，在医生建议下停药。
从发现肿瘤，到肿瘤细胞消失，再到康复治愈，卡特仅仅用了半年多的时间。
2013年被《Science》评选为“十大科学突破”之首
2013年《Science》杂志评选 “十大科学突破” ，其中“癌症免疫治疗”位列第一。而后卡特病例的成功无疑让这类药物成为了风光无二的明星。
（《Science》2013年12月杂志封面，来源：Science）
一时间，医药巨头纷纷布局，中小药企一拥而上，希望分一杯羹，免疫检查点治疗药物的开发，成为癌症免疫治疗领域最热门的赛道之一。
陆续的临床研究也进一步证实，一些晚期、恶性癌症患者，肿瘤细胞消失，生存期显著延长，免疫检查点治疗药物成为过去十几年来抗肿瘤药物的重磅“新星”。
（2021年全球最畅销的抗肿瘤药物TOP10，来源：参考资料1）
根据Biospace最新公布的《2021年全球最畅销的抗肿瘤药物TOP10》，默沙东的Pembrolizumab（Keytruda®）位居榜首，销售额达到171.8亿美元，约合人民币约1125.8亿，占默沙东全年营收487亿美元30%以上。
毫无疑问，它成为了默沙东的主要收入来源，也是整个医药市场中的超级重磅产品。

免疫检查点的发现和两位诺贝尔奖得主

（2018年诺贝奖生理学与医学奖得主，来源：Niklas Elmehed）
免疫检查点的概念最早由美国免疫学家James Allison（图左）教授提出的，他也是最早确定并阐明细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的免疫功能的科学家之一。
时间追溯到上世纪80 年代末，1987年Pierre Golstein及其同事鉴定了CTLA-4。
1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的实验室通过敲除小鼠基因，独立发表了关于CTLA-4作为T细胞活化负调节因子发现的文章。
但当时大家对CTLA-4的作用机制并不了解，也无法明确定义它的功能。
James Allison博士发现，如果暂时抑制T细胞表面的CTLA-4活性，能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。
1996年，他在小鼠中阻断CTLA-4，解除了CTLA-4对T细胞的抑制，免疫系统活性被激活，使肿瘤细胞大幅萎缩。
进一步证明了他的观点：CTLA-4在免疫反应中起到了“刹车”的作用，若抑制CTLA-4 则可促使免疫系统杀伤肿瘤作用恢复，“刹车蛋白”的概念由此产生。
也因此，他获得了2018年诺贝尔生理学与医学奖。同时获此殊荣的是，另一位发现了细胞程序化死亡受体-1（PD-1）的日本免疫学家——本庶佑(Tasuku Honjo，图右)。
免疫检查点治疗药物的诞生
基于上述理论，第一款免疫检查点抑制药物应运而生——Ipilimumab（伊匹木单抗，Yervoy®）。
最早由James Allison博士与美国Medarex公司合作开发。1999年，Medarex公司获得该产品专利。Allison 博士担任 Ludwig 免疫治疗中心的主任期间，继续与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生共同探索抗 CTLA-4治疗黑色素瘤可能性。
2009 年，Medarex 公司以24亿美元被百时美施贵宝收购，百时美施贵宝继续推进 Ipilimumab 在黑色素瘤及其他肿瘤中的应用。
2011年，美国食品与药物管理局（FDA）批准Ipilimumab，用于不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤，全球首个免疫检查点治疗药物上市。
在此之前的十几年，FDA从未批准过任何治疗晚期黑色素瘤的药物。
采用当时临床上已有药物治疗，患者一年存活率仅25%，使用Ipilimumab后，患者存活率翻了一番，达到51%。
Ipilimumab是第一个被证实，可以延长晚期黑色素瘤患者总生存期的药物，对部分难治性晚期黑色素瘤患者可产生持久作用。
这一突破，无论在科学研究、新药开发，还是临床治疗领域，给人类对抗致命癌症带来了曙光。
最拥挤的赛道，最白热化的竞争
Ipilimumab上市以来，免疫检查点治疗药物成了全球抗肿瘤治疗领域最炙手可热的品种。
以PD1/PDL1为例，美国从2013年开始，PD1/PDL1核心临床试验数量明显增长，2019年达到顶峰。
中国起步稍晚2013、2014年左右，但随后赶超，到了2018年超过美国，2020年到达顶峰，2021年热度有所下降，但临床试验数量仍是美国的两倍。
（中美PD-1/PD-L1核心临床试验开展数量对比，来源：参考资料6）
近日2022年2月10日Nature Reviews Drug Discovery的一篇报告显示，全球有5683项以PD-1/PD-L1单药或联合治疗的临床试验正在进行，其中4897项处于活跃状态。
（PD-1/PD-L1临床试验数量，来源：参考资料5）
截至撰稿之日，中国已经获批上市的PD-1/PD-L1共13个，包括9个国产和4个进口产品。
（国内已经获批的PD-1/PD-L1产品，来源：参考资料7）
经过数十年的发展，免疫检查点治疗药物俨然成了癌症免疫治疗中最拥挤的赛道之一。毋庸置疑，未来更多产品上市，竞争日趋白热化。
目前这也是众多企业面临的问题：
“如何逃脱同质化的竞争，从困境中脱颖而出？”
借鉴已有的经验，或许我们可以从中找出答案。
为何时隔十年，“Y药”才在中国获批？
Ipilimumab全球首次上市是2011年，时隔十年，直到2021年才正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。
“为何时隔十年，才在中国获批？”
首先，单药治疗有效率不高，患者应答率低。
鉴于此，它在中国批准的适应为联合Nivolumab（纳武利尤单抗，Opdivo®）用于肿瘤治疗，即I-O联合治疗方案。
其次，副作用大。
约三分之一的患者使用Ipilimumab后会出现较严重的免疫相关性不良反应 (Immune related adverse events，IRAEs)。
在多个瘤种临床研究中，Ipilimumab的IRAEs发生率高于PD-1/PD-L1抑制剂，大于3级的严重IRAEs高于PD-1/PD-L1抑制剂。
最后一个可能的原因就是，起效慢。
多项临床研究表明，Ipilimumab治疗可能需要12周或更长的时间才能观察到临床反应。也就是说，患者可能在治疗3个月之后才能看到效果，疗效有一定的延迟。
看到这里，我们不经要问：
“疗效一般，副作用不少，为什么百时美施贵宝始终没有放弃？”
第一，患者应答率虽然不高，但一旦有应答、起效了，患者的生存几率大大增加。
随着时间推移，不少文献、新闻报道，一些使用过Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者，存活时间超过十年甚至更长。
他们不仅活着，而且非常健康，体内查不出任何癌细胞，他们可能被治愈了，这在以往的药物治疗中是不可能的。
第二，不良反应可控，比传统化疗安全性更高。
虽然Ipilimumab的IRAEs比例较高，大部分的不良反应在使用糖皮质激素后是可逆的，而且在停止用药 6周后，多数的不良反应消失。
从整体来看，采用癌症免疫点治疗的不良反应发生率比化疗低，安全性更好。
第三，联合治疗比单药治疗更有效。
研究显示，虽然单药Ipilimumab治疗有效率不及PD-1抗体，但联合PD-1抗体治疗在许多癌症治疗中有较高的有效率。
有研究对比两年生存率，CTLA-4是30%，PD-1是45%，而CTLA-4+PD-1联合治疗高达75%。
当然，以上并不是全部原因，或许还有更深层次的因素为未可知，但足以借鉴。某种程度上，百时美施贵宝给这类药物的开发，指出了一个可能的方向。
与其从零开始探索全新的未知领域，不如在已有的临床经验和研究基础上，想办法最大程度地挖掘产品特性化的治疗价值，减小毒副作用、增加安全性。
结语
任何一个新产品，从发现、研发到上市，最终能送到医院，达到患者手中，少之又少，其中所投入时间、精力和资金，耗费的人力物力不计其数。
面对日趋激烈的竞争，最大程度地挖掘产品的价值，未尝不是一种节约资源、最高效的解决方案。

参考资料

1.2021抗肿瘤药谁强？罗氏老三驾马车失速，2022年K药或超200亿美元.医药经理人.2022年2月21日.
2.免疫检查点抑制剂的前世今生.丁香园.2016年9月7日.
3.2008抗肿瘤药—Ipilimumab使晚期黑素瘤患者一年期存活率翻倍.国外药讯.2008年第11期:20.
4.Samik Upadhaya et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery.2022 Feb 10.
5.PD-(L)1临床开发挑战与机遇：近5000项临床试验联合疗法超8成.医药经理人.2022年2月13日.
6.FDA权威官员再发声：是时候停止这场PD-(L)1淘金热了.医药魔方.2021年12月29日.
7.PD-1/PD-L1业绩出炉！“内卷”之下，如何跳脱困局？药智.2022年5月7日.
8.恶性黑色素瘤治疗新药CTLA-4抗体Ipilimumab的研究进展.现代肿瘤医学.2012年9月.
9.CTLA4免疫疗法，和它带来的“超级幸存者”.生物谷.2016年10月12日.
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