凭借新冠疫苗与新冠口服药，辉瑞有望重新夺回“第一药厂”的头衔，但如果依赖单一产品和收购模式，很难持久领先。
记者 | 张司钰
编辑 | 倪   妮
微信制图 | 程   星
2022年已是新型冠状病毒肆虐的第三年。当全球经济都因此受到不同程度影响时，制药业，尤其是拥有新冠疫苗和相关药物产品的公司，是为数不多甚至可以说唯一仍能持续增长、并依然保持乐观的领域。
辉瑞制药公司就是典型代表。在全球新冠病例还在继续增长的情况下，疫苗接种正不断受到鼓励。今年4月2日，世界卫生组织再次强调了接种的重要性：“摆脱新冠肺炎大流行的唯一可持续方法是所有国家都实现新冠疫苗的高覆盖率。”
2021财年，辉瑞疫苗业务的营收占比超过5成，而mRNA新冠疫苗Comirnaty的营收在疫苗业务中的占比超过86%。这直接促成公司2021年营收同比大增92%至812.88亿美元，一跃成为2021年公司营收全球排名第二的药企，仅次于连续两年位列第一的强生——如果刨除新冠相关产品的贡献，辉瑞这一年的营收增长实际上只有6%。
除了新冠疫苗，辉瑞还推出了新冠口服治疗药物Paxlovid，并在去年年底获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权。今年，辉瑞预计将通过Comirnaty疫苗及Paxlovid口服药获得540亿美元的销售收入——2021年全球排名第五的药厂诺华的全年营收才516亿美元。如果辉瑞实现这一销售目标，其总营收有望超过强生，重夺药企冠军。
回看2020财年，因为核心产品的专利到期，接力产品又面临激烈的竞争，素来有“宇宙第一药厂”之称的辉瑞，营收排名从第一一下子跌到了第八。
新冠疫情给了辉瑞彻底改写命运的机会。
01
逆袭，不是偶然
目前，全球获批使用的新冠疫苗有灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗三大类，其中，辉瑞与BioNTech联合推出的Comirnaty疫苗，与美国莫德纳公司研发的Spikevax疫苗是全球首批正式上市的mRNA疫苗。不过，根据莫德纳2021年财报，Spikevax的销售额仅为177亿美元，不到Comirnaty的一半。而根据欧盟市场的价格，莫德纳的疫苗还比辉瑞的高2欧元。
3年多前，一项不起眼的交易奠定了辉瑞如今的优势。2018年8月，辉瑞与生物技术公司BioNTech达成一项多年研发合作协议，联合开发基于mRNA技术的流感预防疫苗。一个月后，辉瑞向BioNTech支付了5000万美元预付款，作为交易的一部分，辉瑞还在2018年第三季度以5000万美元购买了近17万股BioNTech新发行的普通股——那时，BioNTech还是德国一家创立10年、尚未在资本市场IPO的新兴公司。
当新冠疫情在2020年年初暴发，同年4月，辉瑞决定与BioNTech深入合作，共同开发mRNA新冠疫苗，为此辉瑞又向BioNTech支付了7200万美元的预付现金和1.13亿美元的额外股权投资（2021年1月又购买了5000万美元的BioNTech普通股）。
对BioNTech的持续投入，加速了新冠疫苗的研发。
2020年12月，Comirnaty疫苗获紧急使用授权。2021年8月23日，FDA宣布全面批准为16岁及以上人群接种Comirnaty疫苗，它是首个、也是唯一获得FDA全面批准的新冠疫苗。
因为变异毒株的蔓延，今年3月，FDA进一步批准在50岁及以上的成年人中推广第二针接种，同时，辉瑞宣布与联合国儿童基金会合作，从4月开始向95个低收入和中等收入国家销售总计400万个疗程的新冠口服药Paxlovid，覆盖人群约占全球人口的53%。
辉瑞将在低收入和中等收入国家以非营利价格售卖药品，中高收入国家仍需支付其分级定价法定义的价格。辉瑞透露，根据截至2022年1月底签署的合同，2022财年，Comirnaty将贡献320亿美元的营收，每个疗程售价529美元的新冠口服药Paxlovid的营收也将达到220亿美元。
而辉瑞在疫苗领域积累的生产线及渠道优势，进一步加快了新冠疫苗的商业化进程。
除了资金支持，辉瑞还帮助BioNTech把控复杂的临床和监管流程，为后者获批的mRNA疗法或疫苗提供生产制造能力；同时辉瑞与美国联邦机构联系，准备为未来的流行病建立一个快速反应的科学家团队。
新冠疫苗的生产分为原料药、制成成品药和包装三个主要阶段，生产过程中对技术与原材料的要求都很高，这也对批量化生产提出挑战。根据辉瑞提供的数据，Comirnaty疫苗需要用到来自19个国家的86家供应商提供的约280种材料，任何一种原材料短缺都会使疫苗生产陷入停滞，全球供应链的配合至关重要。
辉瑞选择介入的是mRNA疫苗生产的全过程，即覆盖从脂质纳米颗粒等原材料、制剂生产到最终填充，全产业链都有生产线，这让它具有稳定的产业把控能力，其在美国与欧洲多地的工厂为疫苗的充足供应提供了保证——截至2021年12月31日，辉瑞与BioNTech已向172个国家和地区交付了超过31亿剂疫苗，并将2022年的生产预期调高至40亿剂。
反观竞争对手莫德纳，由于只涉足原材料生产，其余环节均从美国、欧洲及亚洲寻找采购或外包服务，只要有一家关键代工厂出问题，莫德纳就可能陷入危机。

由于供应链和人手不足，莫德纳疫苗在2021年4月就开始出现交付延误。
辉瑞还在继续扩展新冠疫苗产品线。随着研究的推进与临床试验数据的更新，辉瑞试图让新冠疫苗覆盖更多人群。该公司官网公布的最新（截至今年4月8日）疫苗管线（pipeline）显示，目前在研的18款产品中，有7款是新冠系列疫苗，甚至包括6个月到4岁婴幼儿可接种的疫苗，其中4款新冠疫苗正在申请新药注册，剩下的3款均已进入三期临床试验阶段。
02
新冠疫苗之外
辉瑞的新冠疫苗也有折戟之地。虽然其新冠口服药Paxlovid在今年2月获得中国国家药监局的应急审评审批，并在一定条件下获批进口注册，其新冠疫苗Comirnaty始终没能进入中国市场。
目前包括国药中生北京公司、国药中生武汉公司、北京科兴中维公司生产的3款灭活疫苗，天津康希诺公司生产的5型腺病毒载体疫苗，智飞生物生产的重组新型冠状病毒疫苗在内，中国已有5款新冠病毒疫苗获批使用。中国国家卫健委公布的数据显示，截至2022年4月17日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗33.15186亿剂次——即使最终进入中国市场，留给辉瑞的新冠疫苗产品的市场空间可能也不多了。
不过，13价肺炎球菌结合疫苗在一定程度上弥补了Comirnaty疫苗未能进入中国市场产生的损失。2009年10月，辉瑞宣布完成对美国制药公司惠氏约680亿美元的“天价收购”，从此，惠氏公司与呼吸道相关的13价肺炎球菌结合疫苗就开始为辉瑞带来源源不断的营收，在新冠疫苗Comirnaty出现前，13价肺炎球菌结合疫苗对辉瑞的疫苗业务营收贡献始终排名第一。
2016年11月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准了辉瑞的13价肺炎球菌多糖结合疫苗“沛儿13”的进口药品注册证。该疫苗在中国迅速被用于帮助6周龄至15月龄婴幼儿预防由13种肺炎球菌导致的菌血症肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等疾病。
截至2022年4月10日，中国食品药品检定研究院公布的辉瑞在华疫苗批次与签发量显示，2021年，13价肺炎球菌多糖结合疫苗在华签发批次为54批，其中15批签发量达354万支，另有39批签发量尚未公布。6年中，从2017年的8批约71.5万支，到2020年的27批约573.3万支，该疫苗在华批签发量呈指数级增长。
也是得益于13价肺炎球菌多糖结合疫苗，新冠疫情暴发以前，中国成为辉瑞第二大市场，2017年至2019年营收占比从7%升至9%。
而其“大本营”美国市场，更是5年中唯一一个占辉瑞总收入超过10%的国家。拉丁美洲、中欧、东欧、中东、非洲和不包括日本与韩国在内的亚洲等地则逐渐超越日本、加拿大、韩国、澳大利亚和新西兰等发达地区，成为近3年辉瑞疫苗“押宝”的新兴市场。
虽然新冠疫苗与加强针的优先注射，使美国以外地区肺炎球菌疫苗业务下降24%，辉瑞显然仍看好这一“明星产品”。该公司同批在研的还有6款呼吸道相关疫苗，其中有3款为侵入性和非侵入性肺炎球菌疫苗，即13价肺炎球菌结合疫苗的相关系列。同时，基因疗法、治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂、治疗炎症性肠病的TL1A抑制剂、用于免疫调节的IFN-β抑制剂以及口服新冠药物，也是目前其正在研发的关键产品。
除了疫苗，肿瘤和罕见病也是辉瑞如今深耕的两大关键领域。财报显示，2021年，辉瑞肿瘤业务营收同比上涨7.2%至32.42亿美元，仅次于疫苗业务。其中，乳腺癌靶向药物爱博新（Ibrance）全球营收达13.98亿美元，此外，由制药公司安斯泰来与辉瑞旗下公司Medivation联合研发并销售的前列腺癌治疗药物安可坦（Xtandi）、肾细胞癌治疗药物阿西替尼（Inlyta）也分别贡献了3.06亿美元与2.60亿美元的收入。
2019年，辉瑞宣布以8.1亿美元收购罕见病创新疗法生物技术公司Therachon，并获得后者的在研药物TA-46，这是一款治疗软骨发育不全的生物制剂，扩充了辉瑞的罕见病管线。虽然2021财年罕见病相关药物营收较低，仅为9.5亿美元，但该领域增长迅速，相较于2020年同期增长了9.8%。
03
“医药并购之王”寻求改变？
梳理辉瑞2014年至今的资金流动不难发现，辉瑞近年来销量最好的产品——无论是新冠疫苗Comirnaty，还是奠定其“疫苗之王”地位的肺炎球菌结合疫苗——均非完全自主研发所得，重金收购与合作研发是辉瑞营收增长的主要保障。
并购新兴生物制药公司、接手其在研药品与相关设施，既可以减少研发成本，又可以更快速地将药物推向市场，因此成为药企突破专利壁垒、拓展业务管线的主要方法。辉瑞的竞争对手强生、罗氏、默沙东等药企都会采取类似的并购策略。不过相比之下，辉瑞的收购动作更为频繁。
9年来，辉瑞共完成11笔收购，其中包括7家生物制药公司、1家基因疗法公司、英国制药商阿斯利康旗下的小分子抗生素业务、美国百特国际的疫苗业务，以及1家美国药物及医疗设备制造商，总计花费593.51亿美元。在此期间，辉瑞还与包括BioNTech、诺华、德国默克在内的11家公司合作，共同开展肿瘤、罕见病、炎症与免疫等多领域的研究。
辉瑞前任CEO晏瑞德（Ian Read）是最信奉“交易重组推动增长”的大药企领导人之一，在任期间，他甚至尝试过1100亿美元收购阿斯利康、1600亿美元收购爱尔兰制药公司Allergan的世纪大交易。他的继任者艾伯乐（Albert Bourla）也基本沿袭了这一作风。
成功的并购，对公司销售收入和净利润的提升效果立竿见影，但也必然会导致公司财务成本上升。对辉瑞而言，多次收购使其5年来资产负债率逼近甚至超过60%（2021年辉瑞的资产负债率为57.32%）。同时，并购能否产生持续的正向价值还会受到标的增长潜力、双方资产整合协同效应、并购支付兑价等等因素的影响。
为减轻并购后研发成本上升带来的压力，辉瑞会通过出售部分资产，关闭工厂、实验室，以及大规模的裁员等方式整合资产，但这些举措在一定程度上又会影响辉瑞自身的研发创新能力。比如2019年辉瑞关闭了生物制药公司Hospira位于印度清奈的研发中心，此时距离Hospira被收购还不到4年。
财报显示，2017年至2021年，辉瑞的研发支出波动上涨。受包括新冠疫苗与新冠口服药在内的多个临床项目推动，2021年公司的研发支出大幅增长了47%。由于第四季度辉瑞还完成了对肿瘤生物技术公司Trillium Therapeutics的收购，并分别与生物技术公司Beam Therapeutics和BioNTech签订了3亿美元与5000万美元的合作协议，2021年第四季度其研发支出与2020年同期相比更是增长了77%。但这一年，研发支出总额还是低于罗氏与强生，17%的研发投入占比在全球十大药企中未能挤进前五。
而研发能力，很大程度上决定着“新冠红利”结束后，辉瑞是否能迅速推出一款可以维持其高增长的产品。
2019年到2020年，正是因为此前一直在辉瑞产品销量中排名前三的神经疼痛类药物普瑞巴林(Lyrica）专利到期，接力产品抗凝血药阿哌沙班（Eliquis）外部竞品众多，辉瑞在那两年整体增长乏力。
辉瑞近年着重加强了在肿瘤、罕见病、炎症与免疫领域的布局，但这些领域已盘踞了一些实力强劲的药企。譬如在自身免疫疾病领域，强生依靠Tremfya、Stelara、戈利木单抗的产品组合占据着较大优势。罗氏、默沙东、葛兰素史克等老牌药企也在肿瘤和免疫等领域业绩增长显著。这4家药厂同样也在研发和生产新冠相关药物。
好在，辉瑞也意识到了自己的问题所在。2019年7月，辉瑞宣布将旗下的已过专利期的药品业务普强公司（Upjohn）剥离，并将其与仿制药巨头迈兰（Mylan）合并成立新公司晖致（Viatris），辉瑞原先旗下的立普妥、西乐葆和“伟哥”等20多款已过专利期的品牌药都被并入到新公司。辉瑞此举也是在宣告，其业务要向生物制药方向全面转移。
2021年年初，艾伯乐在推出的新“目标蓝图”中明确表示，希望公司能够重新专注于研发和改变患者生活的突破疗法。
在剥离仿制药业务后，这家公司还换下了延续几十年的药丸状旧标，取而代之的是一个能让人联想到DNA双螺旋结构的新logo，这似乎也是想告诉外界，辉瑞将重新聚焦全球药物和疫苗的科学创新。
辉瑞在2021财年年报中发布了mRNA战略路径图，2021年还围绕mRNA签署了一系列合作。比如，除了与BioNTech扩大在新冠疫苗上的合作，双方还在共同开发带状疱疹病毒的mRNA候选疫苗；与Beam Therapeutics为期4年的合作，则聚焦如何将mRNA技术运用在针对肝脏、肌肉和中枢神经系统的罕见遗传疾病上。这也意味着，在“预防”之后，辉瑞要将mRNA技术延伸到“治疗”领域；与mRNA合成开发技术公司Codex DNA的合作中，双方则尝试在mRNA生产过程的前端实现DNA的酶组装，此举有望将疫苗的生产时间从3个月缩短到2个月。
辉瑞显然希望，下一款能改写并优化公司营收结构的“爆款”就在它们中间。
本文版权归第一财经所有，
未经许可不得转载或翻译。
常点在看，更及时获取资讯  Yi 
继续阅读
阅读原文