研究背景

光动力治疗（PDT）是近年来备受关注的肿瘤治疗策略，其利用光敏药物在特定波长照射下，敏化分子氧生成活性氧来杀灭肿瘤细胞，具有治疗副作用小、选择性高和几乎没有耐药性等优点。目前，文献报道的光敏剂大多是通过能量传递生成单线态氧（1O2）的 II 型光敏剂，对氧浓度具有高度的依赖性，而肿瘤的乏氧微环境中会严重影响其 PDT 的疗效。与之不同，研究表明通过电子或质子转移生成活性氧的 I 型光敏剂对氧气依赖性低，即使在乏氧条件下仍然可以高效的杀灭肿瘤细胞，在光动力治疗中展现出了显著优势。
由于能量传递和电子转移是竞争的过程，绝大多数光敏剂的激发态容易通过能量传递途径失活，如何调控光敏剂的激发态的能量传递和电子转移仍极具挑战。杨清正课题组前期发展了一类基于 BODIPY 的 I 型光敏剂，通过合理的分子设计，降低光敏剂的激发三重态能级，使其低于敏化氧气到单线态氧所需要的能量，从而阻断光敏剂和分子氧的能量传递途径，专一通过电子转移的 I 型光动力途径生成活性氧（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 19912–19920）。然而，由于光敏剂的三重激发态能量无法预测，该策略用于设计 I 型光敏剂仍然存在困难。如果能通过合适的策略促进激发态光敏剂分子的电子转移，则有望实现通过 I 型机制产生活性氧。
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图1. 主客体分子结构及光诱导活性氧生成过程。

研究内容

基于上述背景，本文提出了通过主客体作用增强电子转移的超分子策略，有效地将传统的 II 型光敏剂转变为 I 型光敏剂。以传统的可通过 II 型 PDT 机制生成单线态氧的碘代BODIPY（G）衍生物作为客体分子，富电子的双柱[5]芳烃(BP5A)作为大环主体和电子给体，制备了超分子聚合物光敏剂(HG)。主客体相互作用拉近了 BODIPY 与柱芳烃的距离，从而增强了柱芳烃到 BODIPY 的电子转移，进一步和分子氧作用通过 I 型机制生成 O2−• （图 1），即使在乏氧条件下，也可以有效杀灭肿瘤细胞。利用主客体作用成功地将 II 型光敏剂转换为 I 型光敏剂，实现了对 I 型机制和 II 型机制的有效调控。
客体分子 G和大环主体分子 BP5A 形成的超分子聚合物通过微乳法制备得到的超分子光敏剂具有均匀稳定的形貌，优异的稳定性。选用 ABDA 和 DHE 分别作为单线态氧和超氧阴离子自由基的专一指示剂对体系生成的活性氧进行了表征，证实了组装以后的超分子光敏剂可以有效敏化分子氧生成超氧阴离子自由基，而未组装的光敏剂单体只能生成单线态氧而不能生成超氧阴离子自由基。利用自由基捕获剂 BMPO 结合顺磁共振检测到了超氧阴离子自由基加成后的特征信号峰，进一步证实了超氧阴离子自由基的生成。上述结果表明通过主客体组装的策略，可以有效地将生成单线态氧的 II 型光敏剂转变为生成超氧阴离子自由基的 I 型光敏剂。
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图 2. a） 超分子光敏剂的 SEM 图像；b) ABDA 的吸收变化曲线；c) DHE 的荧光变化曲线；d) 以BMPO 为超氧捕获剂通过 ESR 检测超氧阴离子自由基。
从主体分子 BP5A 到客体分子 G 的光诱导电子转移是 HG 通过 I 型光动力机制生成超氧阴离子自由基的决定性步骤。本文利用循环伏安法测定了电子给体和电子受体的氧化电位，进一步结合它们的吸收光谱，计算得到它们的 HOMO 能级和 LUMO 能级，通过能级分析表明，当化合物 G 被光激发后，BP5A HOMO 轨道上的电子可以转移到 G* 的 HOMO 轨道生成 G−•，然后再将电子转移到 O2 生成 O2−•。进一步的细胞实验研究表明，该超分子光敏剂即使在乏氧条件下，也可以有效生成超氧阴离子自由基，表现出良好的细胞毒性。
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图 3. a, b） 化合物 G 和 BP5A 的循环伏安图；c) 化合物 G 和 BP5A 的 HOMO 能级和 LUMO 能级示意图。
综上所述，本文提出的主客体对电子转移增强的超分子策略，成功地将已知的 II 型光敏剂转变为 I 型光敏剂。这种简单、高效、通用的策略，为开发高效的 I 型光敏剂提供了新思路。

论文信息

  • A host–guest strategy for converting the photodynamic agents from a singlet oxygen generator to a superoxide radical generator
    Kun-Xu Teng, Li-Ya Niu and Qing-Zheng Yang*（
    杨清正
    ，北京师范大学）

     Chem. Sci.
    , 2022

    http://doi.org/
    10.1039/D2SC01469F

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* 2020 Journal Citation Reports (Clarivate Analytics, 2021)
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