脑胶质瘤(gliomas)占颅内原发性恶性肿瘤的80%。低级别脑胶质瘤(lower-grade gliomas)具有异质性强、治疗困难、预后不佳等特点，严重危害人民群众身心健康。精准预后预测，甄别死亡高危患者，再进一步开展个体化治疗，是精准医学的核心理念。然而，如何构建精准且稳健的低级别脑胶质瘤预后预测模型仍然是亟待解决的热点问题，具有重大公共卫生意义与临床价值。
近日，南京医科大学公共卫生学院陈峰教授课题组与美国哈佛大学公共卫生学院David C. Christiani教授、美国密西根大学公共卫生学院Yi Li教授深度合作，整合全球多个脑胶质瘤前瞻性随访队列资源，运用新兴的数据挖掘与建模策略，构建了精确性和稳健性最高的低级别脑胶质瘤预后预测模型：APOLLO。该成果以研究长文(Research Article)形式发表在柳叶刀-发现科学(The Lancet Discovery Science)旗下国际权威期刊eBioMedicine杂志(IF=8.143、即时IF=11.053、中科院/JCR 1区)。
该研究按“筛选标记物→构建预测模型→系统综述评价”流程开展(图1)。
图1. 构建与评估APOLLO模型的研究流程
为应对高维数据建模的统计方法挑战，提高预测模型的精确性和稳健性，陈峰教授课题组创新构建并应用了3-D分析与建模策略，涉及Double Types of Effects (两种类型效应：同时鉴定具有主效应或交互作用的生物标记物，以提升预测模型的精确性)、Double Steps of Screening (两步筛选信号：发现集校正多重比较一类错误以筛选生物标记物，验证集再次利用独立的跨种族人群予以验证，以确保预测因子的稳健性)，Double Steps of Modeling (两步构建模型：训练集构建APOLLO，固定模型所有参数的前提下，在1个内部测试集和4个外部验证集再次评价APOLLO，以确保预测模型的稳健性)。
APOLLO在6个队列中均能够有效区分不同死亡风险的人群(图2 a-f)。进一步，根据APOLLO风险评分的五分位数、90%分位数将患者进行风险等级划分。评分>90%分位数的患者与<20%的患者相比，前者死亡风险是后者的54.18倍(图2 g-h)，提示APOLLO具有甄别死亡高危人群的能力。
图2. APOLLO在6个队列中甄别死亡高危人群的效果
APOLLO在6个独立队列中均表现出稳健的预测精度(图3 a-f)。综合而言，对低级别脑胶质瘤患者36个月生存的预测精度是0.901 (0.879 - 0.923)，60个月生存的预测精度是0.843 (0.815 - 0.871)，综合评价指标C指数为0.818 (0.800 - 0.835)(图3 g-i)，提示APOLLO预测效果尚可(satisfactory)且稳健(robust)。
图3. APOLLO在6个队列中预后预测的ROC曲线和AUC
陈峰教授课题还严格按照系统综述与Meta分析报告标准(PRISMA)，开展了首个低级别脑胶质瘤预后预测模型的系统综述。与现有模型相比，APOLLO具有最大样本量的人群基础、最多数量的外部验证，是目前精确性和稳健性最高的脑胶质瘤预后预测模型。
决策曲线分析表明，临床应用APOLLO具有更高的临床获益(图4 a-d)。根据全球疾病负担(Global Burden of Disease)统计，全球约有近43万的低级别胶质瘤患者。在患者死亡率>0.4需要进行临床干预的条件下，运用APOLLO指导治疗，对于36个月和60个月生存期，可分别使得约24万患者(55.4%)和14万患者(32.4%)免于过度的医疗干预。
图4. APOLLO决策曲线分析与效益曲线
为便于实践应用，课题组开发了在线平台(图5)：
http://bigdata.njmu.edu.cn/APOLLO/
图5. APOLLO在线应用平台
该研究获科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、青年项目、美国NIH RO1等资助。南京医科大学生物统计学系博士生陈家进、沈思鹏博士、密西根大学Yi Li教授、硕士生樊娟娟为论文共同第一作者。公共卫生学院生物统计学系张汝阳副教授、陈峰教授、哈佛大学David C. Christiani教授为论文共同通讯作者。
陈峰教授课题组长期关注组学数据交互作用研究和预测模型构建，已成功应用3-D分析与建模策略构建了肺癌(Zhang R, et al. Chest. 2020)、脑胶质瘤(Chen J, et al. eBioMedicine. 2022)预后预测模型。
特别鸣谢南京医科大学生物统计学魏永越副教授和赵杨教授、香港大学统计与精算系Zhonghua Liu教授、南京医科大学营养学系钱旭教授、南京医科大学第一临床医学院5年制本科生熊诗羽和9年制本科生许靖童、南京医科大学生物统计系硕士生朱晨旭和博士生林丽娟、国家癌症中心董学思博士、南京医科大学生物信息学系段巍巍博士、中国脑胶质瘤基因组图谱计划CGGA的鼎力支持。
版权声明
本文来源：南京医科大学公共卫生学院陈峰教授课题组，版权属于原作者，仅用于学术分享

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