国庆佳节，贩卖一颗定心丸吧~
——首先咱照例走一篇paper，请品鉴：
10月1号《柳叶刀》新鲜上线，标题：
Molnupiravir和法匹拉韦联合用药可增强新冠病毒仓鼠感染模型的抗病毒功效
光看标题就让人浮想联翩啊有没有？
Molnupiravir刚刚实锤了50%减少重症/死亡风险，
然后转过身这货还能跟另一款已经实锤有效的法匹拉韦联用。
联用之后能不能1+1≥2暂且不提，
至少必将到来的耐药性突变可以推迟一丢丢吧？
并且这篇paper带来的定心丸还不止题目上一目了然的这些，
具体的咱下面慢慢品鉴。
虽然相比默沙东官方搞的三期临床，比利时鲁汶大学这个仓鼠模型试验略显寒酸，
但他们另辟蹊径，也得出了几个亮眼睛的结论，比如：
When animals were treated with a combination of suboptimal doses of Molnupiravir and Favipiravir at the time of infection, a marked combined potency at endpoint is observed.


简单翻译：Molnupiravir和法匹拉韦联用的功效明显。
——请品鉴：
上图是感染并用药四天后各组仓鼠肺部组织每mg病毒RNA拷贝数。其中横轴从左到右分别是安慰剂组、法匹拉韦组、molnupiravir组，以及联合用药组。纵轴是每mg肺组织的RNA拷贝数；各组中间的短横线是中位数。
而且吧，鉴于两者都作用于RDRP，且原理相仿……既然（居然）这两者可以联用，那么瑞德西韦和利巴韦林这类的是不是也可以联用？是不是甚至可以搞个RDRP敌后特工队鸡尾酒疗法？
Infectious virus titers in the lungs of animals treated with the combination are reduced by ∼5 log10 and infectious virus are no longer detected in the lungs of >60% of treated animals.


简单翻译：高危暴露第一时间联合用药（150+300 mg/kg）的仓鼠，肺部组织病毒滴度直接减少5Log10（10万倍），并且超过60%的仓鼠实现了
病毒完全清除
。
咱来解读解读这一部分呗。
那些用药量啊，log10啊，百分比之类的定量数字咱统统先不管，毕竟人鼠殊途……
但就现如今绝大多数国家/地区的防疫机制来说，
光是高危暴露后第一时间用药有效这点，就价值万金。
翻译成人话来说，这就相当于——

阻断

When start of treatment was delayed with one day a reduction of titers in the lungs of 2.4 log10 was achieved.


简单翻译：用药时间异常重要。拖延一天用药，肺部病毒滴度就只能减少2.4log10（250倍）……
这一条其实是在印证上面的说法——及时用药非常重要。
毕竟，正如大佬们所说，线性增长的药物吸收要想打败指数增长的病毒复制，时机是关键，晚了就真的来不及了。
Moreover, treatment of infected animals nearly completely prevented transmission to co-housed untreated sentinels.


简单翻译：对于已经感染的仓鼠，用药后几乎可以
完全阻断传播，并且是阻断同一家庭场景下的传播
（当然了，是拿仓鼠模拟的家庭场景）。
这又是让人喜出望外的一颗定心丸啊朋友们。
这货不光能阻断感染，还能阻断传播可还行？甚至还是家庭传播这种臭名昭著的高危传播场景可还行？
以上几条总结下来就是：

小分子+口服+鸡尾酒疗法+暴露后阻断感染+感染后阻断传播

咋样，咱这贩卖定心丸的姿势还可以吧？
以上的定心丸说明了一个道理，Molnupiravir这50%的防重症防死亡，可能最大的意义不在于疗效数字本身，而在于：
首先呢，这货（联用法匹拉韦）口服+阻断感染+阻断传播，对于下定决心搞清零的地方来说，这简直是在开挂，可以极大降低实现清零的门槛。
然后呢，这货（联用法匹拉韦）用药时机耽搁一天，疗效立马天差万别，这一特点使得某些流调/检测拉跨的地方几乎无缘享受新药福利——因此说不定可以倒逼某些地方加强流调/检测——而有效流调和充分检测，本身正是实现清零的前提条件。
总之就看各国各地区感不感兴趣了。
不过老夫盲猜，绝大多数国家/地区可能都不会感兴趣吧……
最后还是干回老本行吧，贩卖点焦虑得了。
抗病毒药物，只要不搞鸡尾酒，耐药突变就是必然结局，区别只在于早晚。
比如说，想想当初的达菲……

默沙东这货显然不会例外，辉瑞/罗氏/盐野义等正在做临床三期的新药也不会例外。

所以最好还是一鼓作气，利用这货阻断的特点争取清零，
不然短短的窗口期之后又要被打回原形……
Molnupiravir这货太新，暂时不好说它的耐药突变是啥情况，但咱不妨参考一下同类型的瑞德西韦呗~
这话说有人拿瑞德西韦当选择压给新冠病毒跑连续传代，13代就选出了耐药株（并且只需要单个突变位点就够）……
——请品鉴=：
瑞德西韦耐药性突变：NSP12:E802D
上图是VeroE6-ACE2-TMPRSS2细胞系分别用500 pfu/ml的六种变异毒株感染后再使用瑞德西韦，起到抑制效果所需的浓度。纵轴是抑制效果百分比，横轴则是抑制浓度。
可以看到瑞德西韦对带有NSP12:E802D（和E802A）突变的毒株，抑制效果明显打了折扣。
并且吧，这个NSP12:E802D突变已经不再是in vitro的威胁，
它已经存在于真实世界，最近还刷出了11%的相对增长率，
——请品鉴：
惊不惊喜意不意外？
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