哈喽大家好，
在贩卖今日份焦虑之前，咱先简单地吃一颗定心丸吧。
话说关于默沙东神药Molnupiravir，
国内可能关注度不太多，毕竟几乎没人得病，用不着磕这玩意儿……
但水深火热中的英国人民正眼巴巴指望这货逆天改命呢~
可恶的是，这时候居然有人趁火打劫，
在这种紧要关头跳出来贩卖焦虑
而且吧，这位焦虑贩卖大师他还不是一般人，
而是病毒学巨咖、哈佛医学院和哈佛公卫学院创始人——
William Haseltine老师。
论起贩卖焦虑，Haseltine老师的功力可比咱这种无名小卒要牛鼻多了，
——请品鉴：
Haseltine老师福布斯专栏雄文：
为全新病毒突变超级加速：默沙东神药的危险性
大致内容如下：
Haseltine老师认为，FDA需要谨慎考虑批准默沙东神药最好只作为处方药使用；
这跟大伙儿设想的不一样啊……英美人民还要靠这货吊命呢~

那么是啥让Haseltine老师发表这种逆天言论？
Haseltine老师的主要论点在于——
他认为默沙东神药的抗病毒机制（致突变，或者用人话来说就是逼迫突变到走投无路最后自毁）有可能诱致新的危险变异株；
但我们已经看到了，默沙东的三期临床已经证明，神药似乎并没有产生什么变异株？

对此，Haseltine老师认为，
那是因为三期临床的时候，所有受试者都在乖乖按时按量服药，
但在真实世界，这一点显然没法保证~
然后Haseltine老师随手就甩出来一份研究。
——请品鉴：
↑ 上面这篇文献大致就是宏观统计了自行口服抗生素的病例，发现只有40%能做到严格按照医嘱服药……
（小声说，好像咱平时吃药也不太老实……
）
总之，鉴于这种情况，Haseltine老师提出了灵魂拷问：
如果不按时按量服药的话，
默沙东神药会不会搞出啥阴间变异株？
Haseltine老师手里干货就是多，他随手又甩出了一份研究，
——请再品鉴：
↑ 上面这篇文献说的是有人拿EIDD-1931（默沙东神药的有效成分）分别给MERS冠状病毒和小鼠肝炎病毒（MHV）做连续传代试验。
试验结果表明，如果不足量给药的话，默沙东神药既搞不死MERS冠状病毒，也搞不死MHV，
这还没完，熬过神药考验的病毒，还纷纷突变得亲妈都不认识……
并且这些突变包括了大量刺突蛋白突变（是的，MERS冠状病毒和MHV也有刺突蛋白）；

最后，这些突变得亲妈都不认识的病毒，甚至复制能力也没有受到太大影响，照样（在培养基里）复制到非常高的滴度~

——比如说，请品鉴：

↑ 上图D部分和E部分，分别是两组MERS冠状病毒连续传代，其中D组不加默沙东神药，而E组则加了一定量的神药。
30代之后，D组产生了14个同义突变和13个非同义突变，而E组则产生了17个同义突变和24个非同义突变。
（所谓非同义突变，可以粗略理解为可以导致氨基酸变化，因而会带来病毒功能改变的突变；而同义突变则一般认为是不带来功能改变随机突变。非同义突变相对于同义突变的比例越高，则相当于选择压越明显）

试验结果，30代之后，E组的MERS冠状病毒
喜提14个额外突变
，并且还活蹦乱跳的……

这尼玛可如何是好？
焦虑值瞬间拉满了有没有？
不过大伙儿请放心，
咱今天要贩卖的不是Haseltine老师的冷饭焦虑。
而且Haseltine老师的焦虑似乎也没有经受住考验……
就在Haseltine老师福布斯专栏文章发表一周之后，
《Science》跳出来对线了。
（神仙打架惹不起……）

——请品鉴：

简而言之，《Science》请出了牛津大佬Aris Katzourakis老师。
（Katzourakis老师的大作咱以前还品鉴过，见这里）
对于
Haseltine老师
的焦虑贩卖，Katzourakis老师表示：

重要的不是突变数量，而是突变给病毒带来的功能增益~

现如今新冠病毒产生突变的机会已经太多了，完全不差嗑药诱致出来的那一丢丢~

但与此同时，由于Delta及其后代的存在，变异株存活并传播的门槛，已经被大大拔高了。

默沙东神药虽然有可能没法杀死体内病毒，甚至有可能放病毒跑路，

但这种情况最坏的后果，也不过是治疗失败而已，

（反正也有50%几率失败不是吗……）
归根结底，默沙东神药强加的选择压吧，
它就不是一个适合病毒产生功能增益的选择压，
所以在默沙东神药魔爪下幸存的变异株，大概率干不赢市面上已经有的列强毒株
毕竟，之前的那些核苷类药，比如利巴韦林法匹拉韦这些，
最多也就是疗效挫和副作用大而已，
从来没有选出过什么阴间变异株~
——请品鉴：
……
不得不说，Katzourakis老师的解释非常有理有据，让人信服，
但老是有一种淡淡的不安感是怎么回事……
并且吧，Katzourakis老师并没有把话说满，
他还留了一手~
——请品鉴：
Katzourakis老师：“其他都洒洒水啦，就是需要小心免疫功能障碍和长期感染的家伙……”
好家伙，原来Katzourakis老师才是焦虑贩卖界的巨星啊！
因为，短短一周之后，乌鸦嘴灵验了……

当然了，乌鸦嘴灵验的对象并不是默沙东神药，
而是老一代神药，吉利德家“人民的希望”。
各位还记不记得，当初咱八卦默沙东神药的时候，顺便提到过一嘴……
见这里：[定心丸]关于默沙东Molnupiravir，仓鼠表示……
总之，上次咱提到，
有几个看热闹不嫌事大的家伙，拿瑞德西韦当选择压给新冠病毒跑连续传代，
13代就选出了耐药株，
并且耐药株只需要单个突变位点就足以耐药。
他们甚至预测了，导致耐药性的突变是NSP12:E802D（和E802A），
结果，就在昨天，咱之前八卦过的耶鲁女神岩崎老师又有新作出炉……
——请品鉴：
——哦不对，换张图，是这个……请品鉴：
简而言之，岩崎老师手里有位病例，基础病是晚期白血病，正在接受化疗，所以免疫功能不全（T细胞计数低）。
这位倒霉大姐感染新冠病毒之后，连续150天没法转阴，并且持续出现高烧、嗅觉失灵以及肺部磨玻璃影等症状，然后病毒载量也居高不下。
直到第150天关头上，她磕了10天的人民的希望。
人民的希望一开始果然压低了病毒载量，但并没有如愿清除病毒……

但才几天的功夫，病毒载量迅速反弹~

——请品鉴：
↑上图阴影区间就是病例用人民的希望的十天，红色折线则是病毒载量~
这可就奇了怪了，
人民的希望虽然疗效略为拉胯，
但也不至于才几天功夫就全面崩盘啊各位~
于是敏锐的岩崎老师给病例鼻咽拭子做了全基因组测序，
结果……
——请品鉴：

NSP12:E802D如预言一般降临。
所以，各位，请回忆回忆Katzourakis老师之前留的那一手呗~
持续感染+免疫缺陷，果然是神药的命门~

现如今人民的希望已经实锤可以被免疫缺陷病例三天时间干翻，
那么新一代核苷类神药Molnupiravir还能坚挺多久？
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