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《混打不是瞎打》一文中有一个事实错误需要更正，然后做一些补充。不改变我对序贯接种选择Ad5-nCoV与ZF2001的质疑态度与原因，但在事实上的错误肯定要更正，一些地方根据读者的反馈也得进一步解释。
原文中说Ad5-nCoV与ZF2001都没有公布三期临床试验详细结果。这里我的原意是指这两个疫苗只公布过三期临床试验的几个数字，如通过新闻稿公布试验完成，有效性多少。

但Ad5-nCoV的三期临床试验结果于2021年12月发表在了《Lancet》【1】，我之前没有注意到，因此
原文在这一点上有误，需要更正
。

由于微信修改的字数限制，很难把意思改顺，微博上虽然改了，但这方面内容比较多，一篇文章也很难面面俱到。所以这里再补充一些内容。

1.为什么强调三期临床试验详细数据？
有读者说ZF2001的三期临床试验结果公布了，这里我想解释一点，公布的是通过新闻稿发表了几个有效性数字，这不能算详细数据。

详细的数据有两个层面，作为论文发表在同行评议文章上其实是一个比较低的层面，但也有很多重要信息。

以Ad5-nCoV的三期临床试验结果为例，通过《Lancet》的论文【1】，我们知道这个试验里的主要有效性终点，是对有症状的新冠感染防护作用，一剂Ad5-nCoV的有效性是57.3%。
57.3%的数字是会在新闻稿里公布的。但看论文我们会得到更多信息——也是非常重要的信息。比如这个57.3%的有效性，是在多长的跟踪时间里得到的？论文里就说了，中位跟踪时间是45天。是
相对较短的时间内的有效性
。

还有试验的具体时间，论文里提到2021年1月收集到足够病例。基于这个时间点，可推断有效性对应的是原始病毒株。
还有试验里受试者的多样性，老年人、有基础疾病的人有没有纳入？如果纳入了，在这些人里疫苗表现（包括有效性与安全性）如何？
从Ad5-nCoV的结果来看，60岁以上老年人在试验中的比例是8%，疫苗组839人，安慰剂组840人。有效性结果如下：

不难看出，如果看有症状的新冠，老年人的有效性不是很好，按接种后14天算起，有效性明显低于60岁以下的人。如果从接种后28天算，疫苗组7例，安慰剂组8例，更差，疫苗在这个年龄段的有效性以及有效性的可持续性都有疑问。
然后看重症，会发现病例数比较少，置信区间很大，即便如此，老年人数据也比年轻人差些。有这些详细数据，我们会觉得这个疫苗在老年人中的有效性可能要进一步研究。
这是很重要的信息，但看新闻稿是看不到的
。

即便是发表的论文，也只能说是详细信息里比较低的一层。更高的一层是什么？就是原始数据要能拿出来，给监管机构做
独立分析
。

像FDA审核两个mRNA疫苗的时候，是不是只审核论文？当然不是，它要审核的材料都是几十万、上百万页的资料。这里面内容就更多了。它要确认药企下的结论能不能被核实，所用的分析方法合不合理等等。
我的看法是，像Ad5-nCoV这样把三期临床试验结果整理成文发表，应该是一个疫苗的最低标准——应不应放行，还要看具体结果、数据质量。但国内一些疫苗的数据标准好像成了公司有没有发新闻稿。这是非常不对的。

2.序贯应该要有足够的序贯数据
说序贯接种有好处，需要有充分数据。
欧美加强针接种确实有序贯——原来接种腺病毒疫苗的，在增强针推荐时都以mRNA疫苗作为优先推荐。

可这是有原因的，两个腺病毒疫苗都有罕见但严重的不良反应——TTS这类血栓。相对而言mRNA疫苗的罕见不良反应——心肌炎更轻微，跟踪到的病例大都已确认康复无恙。而且mRNA疫苗在全球有大量的数据跟踪，自身安全性明确。这种情况下，
以mRNA作为增强针是更安全的选择
。

另一个原因是mRNA疫苗表现出来的免疫原性太好了。从美国NIH以及英国Cov-boost混打试验来看，腺病毒疫苗接种者增强针用mRNA，抗体提高可以达到几十倍，而继续用腺病毒则只有几倍。加上基础免疫用腺病毒疫苗的接种者本身抗体也比mRNA疫苗接种者低，免疫反应上的差距就非常大了，很可能对应有效性上的差异——在临床试验与现实世界跟踪，mRNA疫苗有效性也大多比腺病毒疫苗更高。
更好的安全性，很可能更好的有效性
，加在一起，才让mRNA疫苗成为这些国家做序贯接种的选择。这是有数据支持的。

相对而言，Ad5-nCoV与ZF2001的序贯支持是什么？在之前的分析中（
链接
）可以看到，两个疫苗混打灭活疫苗的数据都是基于少数人。像Ad5-nCoV多一点，也不过100人的混打数据量，还不包括老年人。ZF2001的一些文章更是只有10来个人。

这么少的人数，能不能提供充足的混打安全性数据？里面的免疫学结果能不能有代表性？换句话说，在这样的试验里看到抗体多一点，能不能类推到普遍的人群？

特别是老年人的数据缺失。加强针的目的是什么，谁最需要加强？按免疫保护程度来说，所有接种灭活疫苗的人都有加强需要。但是从新冠的威胁程度来说，最需要的是老年人以及有基础疾病的人。
Ad5-nCoV自身在老年人数据里就不是很好，混打也没有提供老年人数据，怎么就能说序贯用它会更好？在这点上ZF2001数据一样少，所以问题也是一样的。

而且从公布的免疫学数据来看，这两个序贯出来的抗体增加程度，我们敢说能带来实质的有效性区别吗？现在要应对的是Omicron这样免疫逃逸严重的突变株，以后的突变株可能更难对付。这两个在少数人里序贯，比免疫原性很低的灭活疫苗只高几倍抗体，
能说有效性更好吗？
3.加强针标准要比基础免疫更严
有人说Ad5-nCoV和ZF2001接种人数不少，所以问题不大。对此，我的看法是，
加强针接种的疫苗标准与基础免疫不同，应该更严格
。

基础免疫我们面对的是什么人群？是对新冠没有任何免疫基础，从某种程度上讲，是没有基本防护的人。加强针不一样，它是对已经做了基础免疫的人，对新冠有一定防护力的人。

一个疫苗的使用要考虑收益与风险。在基础免疫时，考虑的是对新冠没有免疫基础的人，万一感染，他（她）重症、死亡的风险是多大，如果打了第一针疫苗，会降到什么程度，对比疫苗潜在的不良反应，是怎么样的。到了增强针，这个人已经有一定防护了，他（她）的重症死亡风险就改变了，所以
风险收益也要更新
。

加强针在有效性、安全性上的标准应该更高。ZF2001与Ad5-nCoV混打的数据已公开的都比较少。ZF2001自身数据都少，很有问题。Ad5-nCoV作为腺病毒疫苗，从国外同平台疫苗的情况来看，更是需要关注安全性。
阿斯利康与强生疫苗
两个完全不同的腺病毒载体，都有TTS这个不良反应
，而且发生几率差异不大，30-50岁女性最高在10万次接种1例，死亡率在20%左右。这是非常需要关注的。

有读者说Ad5-nCoV的腺病毒和人家不一样，还有说药企方面解释过为什么不同。那人家强生和阿斯利康的腺病毒也不一样，强生也解释过不同——还是到《新英格兰医学杂志》上解释的不同【2】。

对于TTS这样罕见的不良反应，必须有完善的药物安全跟踪系统，加上特别关注才能收集到可靠数据。所以看到的基本都是欧美的跟踪数据。阿斯利康疫苗全球施打很多，但我们很少听到拉美非洲有数据。
没有消息不意味着不存在
。

而且韩国、台湾地区都报道过腺病毒疫苗接种后的TTS，所以不能认为东亚人群或华人特殊。在没有完善的跟踪数据证实Ad5-nCoV确实是腺病毒载体中骨质清奇的另类前，必须考虑它会不会有同平台目前看来是普遍存在的安全性问题。
如果把TTS这样的潜在问题考虑进来，它符合中国这个疫情控制非常好的国家里，增强针该有的收益风险平衡吗？

4.中国需要好的贯序接种
我仍然维持《混打不是瞎打》一文中的观点：
中国需要通过贯序接种提高国人的免疫防护水平，但现在确立的贯序方案是有问题的
。数据并不支持目前的施打方案会提高免疫防护到一个较高的水平，安全性数据也有严重缺失。

而增强针不是这次打的不好过两天可以重打的。贯序接种的方案要考虑到这是针对今后好几个月甚至一年的防疫。灭活疫苗的基础免疫较弱，突变株免疫逃逸又可能会愈演愈烈，这种情势下更需严格把关选择。
这里就需要独立的监管机构能够有担当，以科学合理的标准去甄选疫苗。我在两篇文章里都回避提及贯序疫苗的企业。因为我认为，什么样的疫苗适合或不适合做贯序，应该是根据这个疫苗本身的数据，而不是“娘家”的身份。
企业有自己的利益冲突，甚至坚持认为自己的疫苗无论如何最合适也是可以的——毕竟对自己的产品有信心是好的。但是，监管需要独立，要实事求是，一碗水端平。

文献：
  1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02753-7/fulltext
  2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075
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关键词
临床试验
mRNA疫苗
腺病毒
灭活疫苗
序贯