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中国新冠疫苗异源加强或序贯接种方案已官宣，将允许使用腺病毒疫苗Ad5-nCoV与重组蛋白疫苗ZF2001为接种灭活疫苗已过6个月的人做异源加强。允许如此操作的原因是异源加强的有效性会更高。

我个人对这样的异源加强持强烈的质疑。我不反对通过异源接种（混打）来提高疫苗接种效果，但异源接种要建立在
完善的有效性安全性数据
上，需要在
收益风险上有全面的衡量
。而被选的两个疫苗完全不符合这样的标准，甚至有严重的潜在问题。

1. 两个疫苗本身数据不足
加强针是基础免疫完成后做的。接种者本身已经获得了一定的免疫保护。加强针是在基础免疫不够好的情况下进一步完善，或者基础免疫出现下降后做弥补。
在这种情况下，加强针所用疫苗本身的安全性、有效性数据需要更充分。相对在国内用于基础免疫较多的灭活疫苗如国药、科兴，Ad5-nCoV与ZF2001公布的临床试验数据要少很多。
两个疫苗都
没有公布三期临床试验详细结果
，只有少数受试者的一期二期临床试验论文发表。从第三方独立认证情况来看，国药北京与科兴的灭活疫苗获得了WHO的紧急使用授权，相关评估报告在WHO网站上有公示。而Ad5-nCoV仍在WHO审核过程中，ZF2001更是连影子都没有。

两个自身有效性安全性都没有足够公开信息的疫苗，是否该作为基础免疫使用都可疑，为什么能选为加强针？

2. 腺病毒疫苗的安全性问题
特别是Ad5-nCoV这个腺病毒疫苗作为增强针，安全性上是否合适，是需要思考的。两个应用最多的新冠腺病毒疫苗——阿斯利康疫苗与强生疫苗，都有一个罕见但非常严重的不良反应——伴随血小板减少的血栓（TTS）。
以强生疫苗为例，据CDC在2021年12月的更新【1】，美国接种1400万剂强生疫苗，共发生54例TTS，相当于每百万针3.83例。发生率最高的在30-50岁女性，大约每十万发生1例TTS。

虽然罕见，可TTS的死亡率极高，是个非常严重的不良反应。54例强生疫苗的TTS中死亡8例。每百万针接种的TTS死亡达到了0.57例，30-50岁女性最高，每百万死亡接近2例。也正是由于这个罕见但致命的不良反应（加之有效性上差异），欧美国家在增强针的选择时都以mRNA疫苗为主。
Ad5-nCoV以Ad5腺病毒为载体，与强生的Ad26与阿斯利康的黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）不同。但强生疫苗与阿斯利康疫苗两个不同腺病毒载体的疫苗都有TTS这个不良反应，而抗原类似（刺突蛋白）载体平台不同的mRNA疫苗却没有发现导致TTS。所以这个不良反应很可能是腺病毒载体的普遍问题。
2021年12月的一篇论文也显示Ad5与Ad26、ChAdOx1在潜在诱发TTS的机制上有共性【2】。除非有直接证据说明Ad5-nCoV接种后没有导致TTS发病率增加，我们必须考虑作为一种腺病毒疫苗，它潜在的安全性问题。而以中国的疫情控制情况，我们能接受腺病毒疫苗的TTS风险吗？
3. 有效性更高到底是多高？
有的混打可以提高有效性
不代表
任何混打都可以提高有效性。所谓用Ad5-nCoV或ZF2001做加强效果更好，在证据上有严重缺失。

我们现在看到的只是在少量接种了两针灭活疫苗的受试者中，用Ad5-nCov或ZF2001做第三针，诱导的中和抗体比灭活疫苗做第三针高。但数据量是否有足够大？受试者是否足够有代表性？试验中观察到的抗体提高，
能否对应实质的保护提升
，特别是面对Omicron这样免疫逃逸严重的突变株？

以ZF2001为例，一篇比较国药三针与国药两针加ZF2001第三针的论文里【3】，ZF2001第三针中和抗体滴度确实更高：
这项研究的人数是多少呢？每组10人，全是没有基础疾病的年轻人（平均年龄不到30岁，连BMI都非常标准）。这样的
人数
是否足以让我们得出结论：ZF2001是更好的增强针？这样的
受试者特征
，是否能让我们相信最需要提高免疫防护的老年人、有基础疾病的人，打ZF2001增强效果会更好？

还有最基础的问题：试验里的抗体增加幅度能否带来实质的保护作用区别？很多介绍混打的文章都在列举一些试验里不同接种方案的抗体多寡。可是抗体滴度高低不直接代表有效性，说句不客气的，简单列举抗体多寡就是无效信息。一是实际差距多少的问题，差三倍和差十倍，两者的意义可能很不同。另一个是基数问题，同样差十倍，滴度10和100对应的是有中和能力与没有中和能力的区别，1000和10000在有效性上未必能有太大差异。
我不确定对野生株的三针国药滴度574与ZF2001加强后的1619能对应多少有效性差异。但现在流行的Omicron，二者分别只有84与172，抗体阳性率是70%对80%，这种差异，真能说混打ZF2001可以提高有效性？

Ad5-nCov也有一样的问题。与科兴的混打试验【4】，共入组300人，但两针科兴基础上混打Ad5-nCoV的只有96人，非混打的对照（接种科兴第三针）是102人。这个数据量是否足以证明安全性与有效性？特别是在Ad5-nCoV自己的三期临床试验都未公布详细数据的情况下？
受试者又都在60岁以下。从过往研究看，老年人以及感染过Ad5这种常见腺病毒的人（对载体有预存免疫）接种Ad5-nCoV后的抗体滴度显著偏低【5】，即便接种两针Ad5-nCoV也是如此【6】。认为混打Ad5-CoV有效性更好是否过于草率？
即便把这些不该忽略的疑点都忽略，只看Ad5-nCoV本身的混打试验结果【4】：

蓝色的混打第三针组抗体高于绿色非混打组。可在28天时，两个组的抗体都出现下滑，增强针效果能维持多久？且对免疫逃逸不明显的Delta中和能力（b）都显著弱于原始株（a）。现在流行的还是免疫逃逸非常厉害的Omicron，这些本身缺陷不少的数据还有多大参考价值？
4. 混打不是瞎打
在灭活疫苗的基础免疫之上，是
需要考虑通过混打等措施提高免疫保护程度
。这里面有多重因素，比如现在主流的病毒株Omicron免疫逃逸显著，灭活疫苗对原始病毒株的免疫反应都较弱，面对Omicron更需补强。即便不考虑Omicron，之前智利、巴西都公告称随时间推移，灭活疫苗有效性下降明显，老年人中问题尤甚。

但混打不是瞎打。不能因为灭活疫苗的基础免疫一般，就觉得随便换个疫苗增强就好。研究显示三针灭活疫苗的接种者的血清里可以分离出高效中和Omicron等突变株的单克隆抗体【7】，使用mRNA疫苗作为第三针诱导的免疫反应与两针mRNA相近【8】。这些都指向灭活疫苗接种打下的免疫记忆基础还可以，我们要做的是通过增强针把这个基础的保护优化。
既然是把免疫保护优化的过程，思考就不能和从0到1的建立基础免疫保护时一样。我们既要考虑优化过程里怎么做到最优，也就是把基础免疫的“潜力”最大化，能拿100分就不要只拿60分，更要考虑优化过程怎么做风险最小。
从新冠疾病的特点考虑，老年人受威胁程度更高；从人体免疫反应的特点考虑，老年人接种疫苗后的免疫反应也可能更弱。因此
增强针一定要考虑在老年人中的效果如何
。没有这方面的数据，说序贯接种Ad5-nCoV或ZF2001更好是非常荒唐的。

增强针接种不可能没几个月重新来一次——无论是免疫学原理还是实际执行上都会有问题。现在Omicron有严重的免疫逃逸，今后的突变株很可能更难对付。对于基础免疫有效性较低的灭活疫苗为主的中国，加强针选择更要高标准，要考虑到我们基础不够好，这次“补强”可能是很长一段时间内唯一一次机会。
无论是有效性最优还是安全性最佳，都不该轮到Ad5-nCoV与ZF2001这两个疫苗。连三期临床试验都没公布，难道几百人的一二期临床试验安全数据就够格做增强针了？增强针是面对有一定基础保护的人，安全性要求应该更严格。
特别是Ad5-nCoV，腺病毒疫苗平台极可能有普遍的TTS风险，更要谨慎。中国经过长期的努力，偶有地区性的小规模疫情出现，但都没有出现新冠死亡病例。从风险收益角度看，很难想象Ad5-nCoV对中国来说是合格的增强针选择。
从安全性角度看，适合中国的增强针应该是
数据充足、使用广泛、安全性得到足够验证
的疫苗。国内唯一符合的可能真的只有两个灭活疫苗。但灭活疫苗增强针后的免疫反应确实较弱，也是问题。如果从国外多个增强针试验看，灭活疫苗增强针
混打结果够好，数据量也相对充分
的，反倒是mRNA疫苗，特别是
辉瑞/BioNTech
，因为使用国家多有不少研究【9】。


这个疫苗在国内是有企业引进的，港澳台地区也打了很多——既有基础免疫也有增强针。如果真是为了提高增强针的效果来考虑混打，那么该选择该是谁显而易见。
当然，即便是BioNTech疫苗，因为国内疫情控制很好，还是应更稳妥地考虑做一些临床试验，明确在中国人中混打的免疫反应与基本安全性数据。可无论如何，自身三期临床试验结果都未公布的
Ad5-CoV与ZF2001都不该成为混打增强针的选项
。

文献：
  1. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-12-16/02-COVID-See-508.pdf
  2. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl8213
  3. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2022.2030200
  4. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01677-z
  5. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext
  6. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab845/6374123?login=true
  7. https://www.nature.com/articles/s41586-022-04466-x
  8. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.27.21268459v1
  9. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00094-0/fulltext
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