一哄而上的癌症免疫治疗在中国要降温了吗？

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世界制药史上最大的并购案是施贵宝（BMS）收购赛尔金（Celgene），在这两家中，施贵宝是治疗固体肿瘤的大咖，它家旗下的欧狄沃（Opdiva）是世界上首个癌症免疫治疗抗体药，其中主要的适应症是非小细胞性肺癌；而赛尔金是世界上治疗血液癌的龙头企业，其主打产品是治疗多样性骨髓瘤的瑞复美（Revlimid）。2019年1月4日，这个重要消息公开后，塞尔金的CEO，Mark Alles无疑是最高兴的人了，一是因为他是促成这起划时代并购的主要推手，二是个人经济的好处，因为根据合同，他如果同意选择急流勇退，在合并的公司中不担任任何职务的话，他个人能拿到的报酬包括现金和股票会高达三千万美元。

一年后，2020年1月8日，虽然整个武汉市笼罩在沉重的阴云之中，但是在国际的大格局里这依然是一个很小的事件，几乎所有的人都毫不怀疑这个世界依然会按部就班地运转下去。Mark Alles也按部就班地兑现了他的奖金，然后宣布了他在卸任之后的第一个动作，就是加盟一家叫做德琪医药（Antengene）的中国癌症新药公司，做董事会的独立董事。这个公司的CEO是一位中国医药科学家，也是Mark Alles昔日在赛尔金的属下，是他把前任老板拉入伙的。

Mark Alles的这个职业动向，几乎代表了当时西方制药高管里的一种时髦风潮。国际药企把目光指向中国的中国趋势，其实从二十年前，十几年前就开始了，我还记得15年前当年我老东家的研发大统领，就是在中国建立研发中心的业界倡导者之一。后来他被调到瑞士任职，但是他这个美国人因为玩不转欧洲大佬们的权力游戏而被排挤，不得不离开公司，不过就是凭着在中国拓展研发空间的经验，又跳槽到合同研究机构（CRO）PPD百时益，成为领导PPD在北京和上海机构的一方诸侯。

纵观西方药企对中国的青睐，大概经历了三个阶段：

第一个就是看重了中国这个巨大的市场，庞大的人口，日益增长的消费能力和人均寿命，对药物和医疗器械的强劲的需求，都是药企未来业务增长点的希望所在。

第二阶段是中国日益完善的产业链成为西方大药企的原料药的重要来源。10几年前，我记得我的办公司隔壁是一位负责小分子药中试的医药化学家，我们几个人共享一台传真机，当时无意中注意到他收到传真单据的中文内容慢慢开始越来越多，不少来自上海。几天前中国FDA有条件批准了辉瑞的抗新冠药物Paxlovid。Paxlovid是一种结构复杂的小分子，现代药企要大规模生产这种药，离不开几种和成药结构类似的前体有机化合物作为原料，它们很多都是来自中国无锡。

但是以Mark Alles为代表的西方药人向中企的靠拢，其原因并非仅仅是上面的两条，而能从一年前，也就是2019年4月，FDA的癌药负责人Richard Pazdur在美国癌症研究协会年会上的发言中得以管中窥豹。这是一个以中国医药老总为主要听众的讲座，在会上Pazdur明确表示：FDA愿意对完全以中国临床数据为主的抗癌新药敞开大门（如果数据质量高的话）。

这个表态非同小可。

因为当时（到现在也是）免疫抗癌药物研发是热点中的热点，无数中国的中小企业正充满热情地加入到这个研发狂潮中。根据FDA去年的估计，世界上大概有超过2000个临床试验在测试这个抗癌药的信号途径，其中绝大部分都是中国人在做。除了梦想在中国成功之外，他们也渴望在美国市场获得突破，得到FDA的批准。这个难度在于他们必须获得在美国本土开展大型临床试验的经验，同时找到实力雄厚的美国药企作为合作伙伴，这些门槛都比较高。

但是Pazdur在2019的表态打开了一扇门，意味着单纯在中国完成的临床试验也能递到FDA去，这一下子就大大降低了研发的成本和周期，让众多的中国中小药企的市场潜力看涨，他们的CEO和高管们，董事会成员手中股票的价值暴涨。Mark Alles就是在这个大背景下跳入这个洪流的。

这就是我所说的第三阶段：在提供销售市场和原料供应链之外，中国药企在往日高精尖的领域里也体现出了遍地开花的创新能力，癌症的免疫治疗仅仅是其中的一个领域。

为什么会有这样的局面？可以先稍微科普一下这个领域的机理。

本来，充满了突变而且增殖极快的癌细胞，是有潜力被人体的自身免疫系统识别并消灭的。但是在绝大部分情况下，免疫系统对肿瘤不闻不问，这其中的一个原因是免疫细胞和癌细胞之间存在一对叫做PD-1受体及其配基相互作用，这种分子结合起到一种免疫抑制作用，让免疫细胞杀手对癌细胞高抬贵手。这时，如果有一种抗体蛋白质能打断这种PD-1信号途径的话，免疫系统对癌细胞的杀伤力就会被充分调动起来。在2006年，施贵宝的Opdivo开展了世界上首例PD-1途径抑制剂的临床试验，但是到头来是默克的可瑞达（Keytruda，中国民间叫K药）在2014年拿下了FDA的批准，主治黑色素瘤。在2018年，PD-1途径在免疫治癌的应用获得了诺贝尔生理和医学奖。

要想在这个领域里起步，关键在于找到能够和PD-1或者它的配基特异性结合的分子序列，从而打断PD-1和它自然配基的结合。而现代的生物学技术提供了各种强大的筛选平台。比如，和PD-1免疫治疗同年获奖的诺贝尔化学奖，就授给了一项叫做“噬菌体展示”技术，再加上其他的诸如酵母双杂交技术等，从各种随机的蛋白质片段中钓到高效抑制PD-1途径的药物候选分子已经成为常规技术，剩下的工作就是在细胞和动物水平上的测试，一切都达标后，进入癌症病人的人体试验。

当然，这种大海捞针的方式淘汰率是非常高的，要求高度的技术和人工密集型研发模式，显然，这也正是中国模式的特长。所以全国各地药企的PD-1项目纷纷上马，还真有不少斩获。现在的中国FDA手上有超过100个PD-1项目待审，而在Padzur于2019年向中国药企伸出橄榄枝之后，美国FDA迄今为止也接到了20多个来自中国的PD-1药物。

在这20多个新药之中，堪称明星产品的是来自一家叫信达（Innovent）的中国药企，他家的达伯舒（Tyvyt）已经在国内获得了中国FDA的批准，作为肺癌，肝癌和淋巴癌等四个适应症的首选药物。这一次信达和美国的大药企礼来（Eli Lily）合作，试图凭借一个完全在中国完成的三期临床试验让达伯舒（Tyvyt）在美国FDA闯关。在这里，中国信达和美国礼来之间的关系，有点像在新冠疫情初始阶段的德国BioNTech和美国的辉瑞，德国人拿出产品，辉瑞负责该疫苗在美国（后来拓展到全球）的开发和市场。

让人失望的是，先是Pazdur自己在癌症杂志上撰文，表达了对完全在中国国内完成的三期临床之不信任。然后上周四的独立专家评审委员会以14比1的悬殊票数把信达和礼来这个产品给否了。在会上Pazdur的发言是：“在过去的2-3年里，美国经历了巨大的社会变化。我们的病人希望能看到能代表自己所在群体的志愿者能被纳入临床试验”（“Over the past two or three years, this country has experienced tremendous social change。We clearly heard from all patient groups that they want faces like theirs.”）。

换句话说，批准以中国人群体为主的临床试验，对FDA来说是一种倒退。

这个失败对原本雄心勃勃的中国药企和他们的西方合作伙伴的打击是沉重的，主要原因不仅仅在于它带来的寒蝉效应，而且来自FDA前恭后倨的态度。

要分析FDA癌症药老总Pazdur3年来性情大变的背景，先要看看他的老板是谁。当时FDA的头头叫Scott Gottlieb，他在2017年上任初始的主要任务是整治美国阿片类止疼药泛滥上瘾的这个顽疾，但他的个人诉求之一就是给整个药物市场引入新的竞争机制，有效地抑制天价药的现象。这个问题在免疫抗肿瘤药市场中最严重，比如市场占有率第一的默克可瑞达（Keytruda），再有施贵宝的Opdivo，每年每人的价格都在十五万美元左右。

但是在这个领域增加竞争谈何容易。

一般来说，控制药价最有效的手段是在创新药专利过期后上市仿制药（generics），比如辉瑞原来最赚钱的降胆固醇药立普妥，就因为这个原因降价80%。但是这些免疫肿瘤药都属于大分子生物制剂（Biologics），而且是刚出来的，专利保护的终止遥遥无期，更何况生物制剂仿制药（Biosimilar）由于其生产质检的复杂性，面临着比立普妥这样的小分子仿制药复杂得多的审批程序和门槛。

而如雨后春笋般涌现的中国PD-1制剂是一个独特的现象，他们都属于自主研发的创新药，但是由于体量优势和价格优势（比如信达达伯舒在国内年价格6000美元，仅仅是默克K药的十分之一），如果把他们引入美国市场就会引发如仿制药一般的价格竞争。比如这次，当礼来看到了来自FDA高层的不详信号之后，曾经发出话来说达伯舒如果被允许进入美国，它的价格将会是同类产品的40%，这基本接近了生物仿制药的降价幅度了。

作为老板和FDA局长的Scott Gottlieb提出了降价的goal，接下来的就是作为下属的分管癌症的Pazdur必须要拿出解决方案。显然，引入中国PD-1产品进入美国市场，在当时看是最快见效的方案。这可能就是他在AACR年会上主动放出对中国欢迎信号的原因。

这另一层因素呢，也许要看Pazdur的老板的老板，当时的卫生部长Alex Azar。众所周知，Azar在进入特朗普政府之前正是礼来的CEO，礼来在2015年和信达签约共同开发达伯舒，正是在Azar主持下完成的。Pazdur在传递出欢迎中国临床试验进军美国的时候，达伯舒（Tyvyt）的三期临床在中国已经做了一年了，如果数据好必然要递交FDA。我想Azar如果看到自己在老东家的政绩得到发扬了光大，他肯定会高兴的。而且当时所有人都知道Azar在离开政府之后还是要在药界混下的，肯定会在各大公司出任理事，象Mark Alles那样挂靠一家中国药企也说不定。

卫生部长Azar（中）和FDA局长Scott Gottlieb（右）

这样，向中国药企伸出橄榄枝，不但有助于缓解美国癌症药市场的高价问题，还可能同时取悦于两位顶头上司，这样一举三赢的政策谁会不喜欢呢？

当然后来怎么样大家都知道了，就在Pazdur讲话之后的几天，Scott Gottlieb很让人意外地辞职了，也许是他很聪明地发现了特朗普政府实在不靠谱，在这样的团队中继续混下去只怕对自己以后的职场生涯只有减分作用。此人很有预见性，因为FDA的继任者Stephen Hahn在后面的新冠疫情中果然没有攒下任何好名声。

同时，政府已经换界，这两年来中美关系江河日下，美国的社会和政情如天翻地覆，FDA还应该继续对中国免疫癌症药如此开放吗？Pazdur显然做出了调整。

下面我们再分析一下FDA拒掉信达的几个具体理由。

第一个就是说中国试验人群的代表性不够。他们给出根据是，这两年来的新冠疫苗开发中各个种族在临床试验中的代表性越来越重要，癌症药也该如此。

这种理由很有意思，因为美国临床试验通常最被人诟病的的参与者中富裕中产的白人太多了，而少数民族不够，特别是黑人，西裔和亚裔。但是信达和礼来这次提交的中国Oreint-11试验刚好相反，400多人的参与者所有都是亚裔（废话）。

我不认为这是一个很好的理由，因为同样的因素在2019年也存在，但是Pazdur说了完全不同的话，FDA这样一个严肃的机构不应该过于朝令夕改。而且肺癌这样以基因突变为主因的疾病未必和人种的关系很大。在听审会的答辩中，药厂方引用了FDA自己做的文献综述，结论是亚裔和非亚的肺癌患者对免疫疗法反应的差别不大。而且药厂提交了中国病人在服药后biomarker的反应，和西方肺癌群体的反应并无二致。

FDA和独立评审委员会给出的建议是在美国做单独的临床试验，以确认疗效，这个要等到了猴年马月了。

第二个理由是这个中国试验使用的对照太过时了。因为在美国，非小细胞性肺癌（NSCLC）患者的标准疗法已经是高端的药物可瑞达（Keytruda）了，而信达这个试验依然采用的是中国针对肺癌患者的标准疗法，化疗。其实这恰恰也正是在完全在中国做这个试验的潜在好处，因为用化疗作对照的话这个试验就比较便宜，相应地药价也便宜，这对可瑞达（Keytruda）这个美国市场的龙头老大是一个竞争。但是，现在如果试验在美国重做，达伯舒（Tyvyt）就必须和当前美国的标准疗法，也就是默克的可瑞达（Keytruda）单挑，必须不差于后者才有通过的可能。这里面一个缺点是通过的门槛更高了，另一个是要支付给默克高额费用。

第三个理由是达伯舒（Tyvyt）这个中国试验的主要终点不是患者的平均存活时间，而是从入组到癌症扩散的平均时间。这个批评是有道理的，因为这个试验在设计的时候还是3-4年前，这套方案和当时的美国主流的PD-1药试验差不多，都是测量从入组到癌症扩散的平均时间。但是时过境迁，随着竞争者越来越多，把FDA的胃口吊得也越来越高，平均存活时间已成主要终点的金标准。

也许有人要问，那么为什么这个试验不能随着形式的变化中途换主要终点，重算所需样本量呢？我猜想这里一个因素是药厂的临床团队和FDA的交流不够，在一个也许是时间的考虑，因为要测平均存活时间的话，每个病人需要追踪2-3年，直到死亡。那么综合起来这个试验要做到2024年才能出结果了，谁又能知道到那时的美国药监制度和政治空气成了什么样子呢？所以还不如一条道走到黑碰一下运气，当然这次他们没闯过去。

这里多说一句，谈到时过境迁，计划赶不上变化的悲凉，也许谁的感受都不如礼来前CEO和前卫生部长Alex Azar来的深刻。本来作为世界顶级大药企的老总，他是绝对不敢忽视中国对自己未来职场的影响的。还记得新冠疫情刚开始的时候，他很客气，在记者会上不绝口地称赞中国抗疫信息的“开放透明”，美国的首要目的是帮助中国抗疫云云。但是人在江湖身不由己，他取悦大老板用力过猛，在特朗普反华政策的泥潭中越陷越深，最后以卫生部长这样一个本来最不容易政治化的身份，反而成为中国制裁的28个美国高官之一。这样他卸任后就不可能有药企再敢用他了。现在Azar在Linkedn上的最新身份是一个二流大学的兼职老师。

最后一条是中国药企数据的质量问题。根据央视网2016年的报道，中国药企在中国CFDA申请材料中由高达80%涉嫌造假和欺诈。这样的丑闻传到了西方，当然也让中国临床试验数据的可信度在FDA大打折扣。Pazdur在给中国数据泼冷水的文章中，称中国的新药研发，特别是在PD-1免疫治疗领域基本是一个丛林时代，野蛮西部。这种印象既有道理也有误读的成分，因为任何熟悉中国国情的人都知道国人做事情有喜欢一哄而上毛病，连递交申请到CFDA也是用大干快上的方式，哪怕是仅仅碰个运气，但是绝大部分能被截留。对这样的作假现象，央视网新闻中引用的发出最有力的疾呼的就是信达公司的高层，因为他们深知劣币驱逐良币的道理，岂能让无良企业坏了好人的名声？所以他们最支持药监机构加大对新药研发领域混乱状况的管理。

在FDA独立评审委员会中，唯一的那一票赞成对达伯舒（Tyvyt）放行的一位专家表示，目前没有证据表明信达的数据有造假的问题。达伯舒这个药物很显然是有效的。比如它把对照组病人从入组到癌症扩散的时间中值从5个月延长到了8.9个月，这个结果和最权威的默克可瑞达（Keytruda）很接近接近。对于存活率这个硬指标，截至到目前为止，这个药物把死亡率压低了35%，未来还有提高的空间。而默克K药最终是把死亡率降低了44%。

最关键的是这位专家认为引进达伯舒对美国免疫抗癌药市场的高价现象有缓解作用。但是FDA的Pazdur在独立专家评审会上明确表示只讨论候选药物的效力和安全，价格不在考虑范围之内。其实这是一种掩耳盗铃的说法，医学本身就是一种平衡计算收益和风险比例的决策科学，怎么可能把价格标签排除在外？更遑论FDA前局长给他们下达的在抗癌药市场加大竞争机制的命令了。

当然，美国免疫治癌药市场的价格垄断十分强大，他们采用的一个价格壁垒手段叫“rebate wall”，打折壁垒。意思就是厂家首先拿出高价震慑医护，但是对于大宗订货，或者是肯于横跨数个癌症适应症开药的，则给与可观的价格折扣，这样就用一种药牢牢地占据了多种癌症的市场，这种优势是任何一个初来乍到者无法撼动的。所以说哪怕是比K药一下子就便宜了40%的达伯舒（Tyvyt），你也不能指望它一投放市场就能真正对高价药起到抑制作用。但是，单一竞争者之独木难支绝不是不作为的借口，FDA如此给国产PD-1药物设置了极高的门槛，这让美国抗癌药高价问题的缓解更加遥遥无期了。

2019年底，当百济神州的Brukinsa（百悦泽）拿下中国制药界首个FDA批准的时候，它其实也是FDA对中国制药开放态度下的第一个幸运儿，因为他们凭借的也是一个基本在中国本土完成的临床试验，仅仅包含为数不多的几个来自美国的病人。当时我说Brukinsa只是泄洪闸门刚刚打开了口子而已，未来的中国药闯关FDA会越来愈多，这是考虑到中国药企巨大的财力和逐渐具备的研发碾压能力。现在看来，这是一种过于乐观的看法，新药的审批永远不是一个完全由客观标准衡量的科学，医学和市场经济的问题，因为它受到政府法规的严格监管，永远受到政治考量的影响。

（图片来自网络）

参考文献：

http://news.cctv.com/2016/09/20/ARTIXBpul0lFBX3k2Jg2q45l160920.shtml

https://webcast.aacr.org/console/player/43254?mediaType=audio&

https://www.fiercepharma.com/pharma/lilly-promises-40-discount-for-innovent-s-pd-1-hoping-to-shift-discussion-to-drug-pricing

https://www.wsj.com/articles/fda-raises-concerns-about-china-developed-drugs-11644408180

https://www.nytimes.com/2022/02/10/health/fda-cancer-drug-china.html

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