饮食引起的肥胖症（Diet-induced obesity，DIO）、代谢综合征（Metabolic syndrome，Mets）及2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）及其不良后遗症已是大流行（Pandemic）。肝非典型性蛋白激酶C（aPKC）对上述过程至关重要，通过控制aPKC水平对缓解或治疗DIO/MetS/T2DM有积极意义。南佛罗里达大学医学院Robert V. Farese教授在Wiley发行的MedComm发表综述，概述了胰岛素信号通路，胰岛素抵抗和高胰岛素血症的诱发原因，患病率，后遗症，现代治疗策略，以及分子机制，重点梳理了aPKC在饮食依赖性胰岛素抵抗和高胰岛素血症中的关键作用，明确了aPKC可作为胰岛素抵抗相关疾病的有效潜在治疗靶点[1]。本文的通讯作者是南佛罗里达大学医学院Robert V. Farese教授，第一作者是南佛罗里达大学医学院Mini P. Sajan博士。
非典型性蛋白激酶C在胰岛素信号通路发挥重要作用，参与胰岛素介导的葡萄糖及脂质的转运过程。在骨骼肌及心肌中，PKC受到IRS-1/PI3K激活而影响葡萄糖转运[2]。在肝脏中，PKC受到IRS-2/PI3K激活影响脂质合成。在大脑中，PKC受到IRS-1/2-PI3K激活而影响β淀粉样蛋白相关的酶（BACE1）表达水平（图1）。
图1 Akt and aPKC mediate insulin effects on glucose transport 
胰岛素抵抗是由于细胞或组织对葡萄糖利用率降低，伴有高胰岛素血症状态，易导致代谢综合征和2型糖尿病，引发高血压，同时升高罹患脂肪肝、肝硬化及老年痴呆症的风险。肝源性aPKC在饮食依赖胰岛素抵抗和高胰岛素血症中起到关键作用。实验发现，DIO/MetS/T2DM小鼠肌肉aPKC缺乏，而肝中aPKC显著增加。小鼠肝脏aPKC活性的增加显然在全身胰岛素抵抗、高胰岛素血症和临床MetS异常的发展中起着重要作用，引发腹部肥胖、肝硬化以及血清甘油三酯和胆固醇的升高等。肥胖或T2DM的人及小鼠都产生了“T2DM酶表型”现象[3]，如图2，aPKC的过度激活，伴随糖异生、脂肪生成和促炎酶等的增加。 
图2 Heat map of obesity and T2DM‐dependent abnormalities in insulin signaling
综上所述，aPKC与胰岛素抵抗导致的大脑，心血管相关疾病都密切相关。在DIO/MetS/T2DM中，肝脏aPKC过度活动在产生肝信号异常中起着关键作用，导致糖异生、脂肪生成和促炎酶/细胞因子的表达增加，并随后发展为全身胰岛素抵抗、糖耐量异常和高胰岛素血症，进而导致或助长肝脏依赖性代谢综合征特征的发展，以及心血管和神经系统后遗症。总之，aPKC的增加对DIO/MetS/T2DM及其不良后遗症的发生至关重要，以aPKC为靶点设计药物可能是非常有效和有潜力的治疗策略，下一步面临的重要挑战将是开发限制aPKC的安全治疗方法。
参考文献
[1] Sajan MP, Hansen BC, Acevedo-Duncan M, Kindy MS, Cooper DR, Farese RV. Roles of hepatic atypical protein kinase C hyperactivity and hyperinsulinemia in insulin-resistant forms of obesity and type 2 diabetes mellitus. MedComm. 2021;1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.54
[2] Guo S, Copps KD, Dong X, et al. The Irs1 branch of the insulin signaling cascade plays a dominant role in hepatic nutrient homeostasis. Mol Cell Biol. 2009;29:5070‐5083.
[3] Sajan MP, Lee MC, Foufelle F, Sajan J, Cleland C, Farese RV. Coordinated regulation of hepatic FoxO1, PGC‐1α and SREBP‐1c facilitates insulin action and resistance. Cell Signal. 2018;43:62‐70.
引用论文
Sajan MP, Hansen BC, Acevedo-Duncan M, Kindy MS, Cooper DR, Farese RV. Roles of hepatic atypical protein kinase C hyperactivity and hyperinsulinemia in insulin-resistant forms of obesity and type 2 diabetes mellitus. MedComm. 2021;1-14. https://doi.org/10.1002/mco2.54
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