小细胞外囊泡（Small extracellular vesicles, sEVs）是一种含有生物活性蛋白质、脂质、RNA和DNA的细胞外纳米囊泡。sEVs参与多种生物过程，是一种调节受体细胞功能的细胞间信使，在疾病的发生和发展中起着重要作用，研究发现sEVs和炎症性疾病、糖尿病、心血管疾病、中枢神经系统及肿瘤等各类疾病密切相关，具有临床治疗的潜力。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院徐小威团队在Wiley发行的MedComm上发表综述，总结了sEVs的生物特性及临床应用前景，尤其是sEVs在再生医学、抗炎疗法、癌症免疫治疗中的应用，生物工程sEVs策略的新知识，以及面临的机遇挑战[1]。本文的通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院徐小威教授，第一作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Yeye Guo。
小细胞外囊泡（sEVs）是一种脂质双分子层囊泡，具有高度的生物相容性及良好的可降解性，非常适合作为药物、蛋白质、核酸等传递系统的载体。相较于传统的药物传递系统或细胞疗法，sEVs体积更小、能跨越生物屏障，具有较低的细胞毒性和免疫原性等优势。此外，几乎所有的细胞都能产生sEVs，且sEVs分泌数量较多，易于储存，具有高度的细胞靶向作用。
目前sEVs大多由间充质干细胞（Mesenchymal stem cell, MSC）分泌，而间充质干细胞是一类具有自我更新及多向分化潜能的干细胞，具有强大的抗炎及再生功能[2]。因此，源自MSC的sEVs具有与MSC相似的治疗效果，可靶向多种器官和细胞，对中枢神经系统疾病、创伤修复及再生、心肌缺血/再灌注损伤等具有显著治疗效果（图1）。
图1 Application of MSC-derived sEVs in regenerative and anti-inflammatory therapies
在癌症治疗领域，sEVs也展示出广阔的应用前景，包括基于sEVs的新型癌症疫苗研究、利用sEVs作为癌症靶向治疗的载药工具等。源自树突状细胞的sEVs（DCs-sEVs）表达MHC-I，MHC-II及特定的共刺激分子，呈递抗原并介导T细胞激活从而抑制肿瘤生长；DCs-sEVs通过表面NKG2DL直接与NK细胞表面激活性受体NKG2D结合，使得NK细胞活化表现出较高的增殖能力及杀伤能力[3]。此外，源自肿瘤细胞的sEVs携带肿瘤抗原特性，具有抗原呈递能力，能刺激免疫系统作出应答，成为新型癌症疫苗研究的潜在靶点（图2）。
图2 sEVs‐based vaccines in cancer therapy
sEVs常被用于传递抗肿瘤药物及siRNA以进行化疗或基因治疗。如研究发现，应用阿霉素及sEVs传递系统治疗乳腺癌能提高癌细胞中阿霉素的药物浓度，同时减轻对其他细胞的毒性。应用sEVs传递的siRNA在治疗EB病毒引起的淋巴瘤中表现出更高的基因沉默效率。目前，基于sEVs的癌症治疗有许多已经完成或正在进行一期或二期临床试验，涉及转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、大肠癌、神经胶质瘤及转移性胰头癌等（表1）。
表1 Clinical trials of sEVs‐based therapy 
综上，作者介绍了sEVs的生物学特性以及sEVs在不同疾病中的治疗优势、sEVs作为一种新型无细胞治疗方案在临床治疗中具有广阔的应用前景。但尽管如此，sEVs疗法仍然面临很多的困难和挑战，包括如何生产足量且稳定的sEVs，更有效的去除致病成分，提高sEVs载药效率以及对靶细胞的特异性等等，都还需要进一步的深入的体内实验和临床研究。
参考文献
[1] Guo Y, Wang H, Huang L, et al. Small extracellular vesicles-based cell-free strategies for therapy. MedComm. 2021;1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.57
[2] Yamashita T, Takahashi Y, Takakura Y. Possibility of exosome‐based therapeutics and challenges in production of exosomes eligible for therapeutic application. Biol Pharm Bull. 2018;41(6):835-842.
[3] Viaud S, Terme M, Flament C, et al. Dendritic cell‐derived exosomes promote natural killer cell activation and proliferation: a role for NKG2D ligands and IL‐15Ralpha. PLoS One. 2009;4(3):e4942.
引用论文
Guo Y, Wang H, Huang L, et al. Small extracellular vesicles-based cell-free strategies for therapy. MedComm. 2021;1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.57
＊中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。
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通讯作者简介
徐小威
病理学家，博士生导师，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学系教授，担任美国病理学委员会会员，美国病理学和皮肤病学委员会会员，美国国立卫生研究院研究部门成员等。2020年荣获中美病理学家协会杰出病理学家奖，连续三年荣获《费城杂志》“顶尖医生”称号。长期从事皮肤干细胞、皮肤病理学和黑色素瘤的基础与应用研究，在Cancer research、The journal of investigative dermatology等一流期刊上发表SCI论文100余篇，主持多项国际级科研项目。

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