解析多药耐药蛋白7(MRP7/ABCC10)结构与功能的关系 | MedComm
平均阅读时长为 2分钟
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/http%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_mmbiz_jpg_%7C_xjXsnYhLibH2R00831QLED9tawDcWQYUsUF5G5hCtiab6BDHzhslCPf5eNosRRDuPtAyCL8y0R8AUQEqBLKe34MQ_%7C_0%3Fwx_fmt%3Djpeg.jpg)
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_mmbiz_gif_%7C_xjXsnYhLibH2mYUhDYI9MlbztyxspTyqAnC3EF5SB6zjLm0T2VXJ2cQPuvVtVO2SxoYRMMaZATX330PYdSQRdZA_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dgif.jpg)
癌细胞的多药耐药性(MDR)是导致癌症患者药物治疗失败及死亡的关键因素。癌细胞中的三磷酸腺苷(ATP)结合盒(ABC)转运蛋白家族可通过将抗癌药物转运出癌细胞来介导癌症的MDR,因此也被称作“多药耐药蛋白”。多药耐药蛋白7(MRP7或ABCC10)是ABC转运蛋白家族中相对较新的成员,其结构和功能研究都还不够深入。
美国圣约翰大学陈哲生教授团队在Wiley发行的MedComm上发表论文“Insights on the structure–function relationship of humanmultidrug resistance protein 7 (MRP7/ABCC10) from molecular dynamics simulations and docking studies”,通过分子动力学模拟和对接研究分析人多药耐药蛋白7(MRP 7 / ABC10)的结构与功能关系,成功构建了人类MRP7的同源性模型,阐明了MRP7的结构特征和转运机制,为抗癌药物开发及癌症患者临床治疗提供新的重要理论支持[1]。
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_sz_mmbiz_png_%7C_qVOZzAPpsoZKIOhDZUicL1S75zfXcezDXMnPiaWZBWicMXGbxsNiaq381vlehaicJ3xhs9eE3AHSQPuPbj9gzeoEPYQ_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dpng.jpg)
MRP7/ ABCC10于2001年从表达序列标签数据库中首次发现,具有转运性质,已被确定为包括长春花生物碱和紫杉烷类化 合物在内的多种抗癌药的外排泵[2,3]。研究表明,MRP7基因表达的下调可增强细胞对化疗药物的敏感性,在获得性MDR和某些癌症的预后中起着重要作用[4]。
为了解MRP7的结构特征,本文首先使用蛋白BLAST算法确定最佳蛋白模板用于MRP7同源建模。结果发现多药耐药蛋白1(MRP1或ABCC1)蛋白序列与人MRP7蛋白具有最高的一致性。因此我们使用MRP1的冷冻电镜结构构建并验证了人MRP7的同源模型(图1)。通过分子分子动力学模拟分析,发现MRP7的分子动力学属性与其他ABC转运蛋白类似,跨膜区域(TMD)和核苷酸结合区(NBD)结构相对稳定,连接TMD2与NBD1的linker结构与蛋白分子动力学的整体不稳定性影响最大。
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_sz_mmbiz_png_%7C_qVOZzAPpsoZKIOhDZUicL1S75zfXcezDX3r3typQsq9ouQqPCh5pjia2oRoiaEuOvUhPc3myxwUZkDUKmB1mkl06Q_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dpng.jpg)
图1 Sequence alignment of MRP1 and MRP7
作者使用已知的MRP7底物和抑制剂以及非调节剂进行分子对接分析,并首次预测了MRP7底物和抑制剂的相互作用模式(图2),同时也将MRP7与MRP1蛋白进行对比研究,以分析其药物转运谱差异的原因。分子对接结果显示,紫杉醇在MRP 7同源模型中结合分数高于MRP1,而甲氨蝶呤在MRP1结构中的对接分数高于MRP7(图3)。而相关体外实验也表明,MRP7高表达细胞中紫杉醇的半抑制浓度显著降低,但甲氨蝶呤半抑制浓度无显著变化;MRP1高表达细胞中甲氨蝶呤半抑制浓度显著降低,而紫杉醇半抑制浓度在MRP1高表达细胞中无显著变化。
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_sz_mmbiz_png_%7C_qVOZzAPpsoZKIOhDZUicL1S75zfXcezDXtIZH27GCcwTECuryUfAw0vywfCMb4xAicQwNa2rPiaQBw4ic1mUBOq2jQ_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dpng.jpg)
图2 Functional validation of the MRP7 homology model by docking with experimentally validated drugs
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_sz_mmbiz_png_%7C_qVOZzAPpsoZKIOhDZUicL1S75zfXcezDXb20JmU6HXVXokl8WuqcZLQvkN8OHSRBwqHIOfuXYtBUqZk78lztalA_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dpng.jpg)
图3 Paclitaxel/methotrexate docked with MRP7- and MRP1- binding pockets
综上所述,本研究通过分子动力学模拟和对接研究,建立了人MRP7同源模型,分析了MRP7的结构特征、转运机制和分子相互作用模式。该研究可能为未来相关癌症患者的临床治疗提供新的理论支撑,为临床医生选择抗癌药物提供参考,以制定和优化化疗方案,降低联合化疗中的协同毒性,从而降低癌症患者的MDR,提高治疗效果和患者生存率。
*中文翻译仅供参考,所有内容以英文原文为准。
点击文末“阅读原文”免费下载全文
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_mmbiz_png_%7C_xjXsnYhLibH2WBmHUxrs7ZIBd2NDEhvUhDxtb5xS6fic8puUOpWUsqz5zbxAMrJEJBtKjExk8g8p5bB33b927GPg_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dpng.jpg)
MedComm是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的全英文生物医学专业期刊(https://onlinelibrary.wiley.com/journal/26882663)。
主编由英国牛津大学James Henderson Naismith教授(英国皇家科学院院士、英国皇家爱丁堡科学院院士)、耶鲁大学Günter P. Wagner教授(美国国家科学院院士、美国科学促进会院士、美国艺术与科学院院士)和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全教授(中国科学院院士)担任,副主编与编委由全球10多个国家的著名科学家构成。
MedComm是同行评审的在线发表开放获取 (OA) 期刊,及时出版关于生物医学领域的基础研究与临床研究方面的工作,力争成为生物医学领域中具有国际影响力的高质量SCI学术期刊。本期刊发表论文类型包括综述(Review)、展望(Perspective)、研究论文(Research Article)、致编辑信函(Letter)、研究亮点(Research Highlight)等,对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收,并于2020年至2022年之间免收论文出版费。此外,投稿时文章格式不限,正式接收发表时再按本期刊要求修改。
MedComm竭诚欢迎生物医学领域的科研工作者、医生、研究生积极向期刊投稿!
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_mmbiz_png_%7C_ldFaBNSkvHhFUZNRL0ZXS249Q9MKbRbTCR22CBibKZcHXq6hAgpZIYet13icn57e0Fxq4qfh7Q9icqHDib02QIbfSg_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dpng.jpg)
内容 | 四川省国际医学交流促进会(SCIMEA)
![](http://static.careerengine.us/api/aov2/https%3A_%7C__%7C_mmbiz.qpic.cn_%7C_mmbiz_gif_%7C_xjXsnYhLibH05FvUwRNEvtEQicYO0Eric2z7Edm6Wia5KOmj4tMW08G84dveUqicvpzEPtwblpSFA01pWAUw17TOOvQ_%7C_640%3Fwx_fmt%3Dgif.jpg)
最新评论
推荐文章
作者最新文章
你可能感兴趣的文章
Copyright Disclaimer: The copyright of contents (including texts, images, videos and audios) posted above belong to the User who shared or the third-party website which the User shared from. If you found your copyright have been infringed, please send a DMCA takedown notice to [email protected]. For more detail of the source, please click on the button "Read Original Post" below. For other communications, please send to [email protected].
版权声明:以上内容为用户推荐收藏至CareerEngine平台,其内容(含文字、图片、视频、音频等)及知识版权均属用户或用户转发自的第三方网站,如涉嫌侵权,请通知[email protected]进行信息删除。如需查看信息来源,请点击“查看原文”。如需洽谈其它事宜,请联系[email protected]。
版权声明:以上内容为用户推荐收藏至CareerEngine平台,其内容(含文字、图片、视频、音频等)及知识版权均属用户或用户转发自的第三方网站,如涉嫌侵权,请通知[email protected]进行信息删除。如需查看信息来源,请点击“查看原文”。如需洽谈其它事宜,请联系[email protected]。