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临床小伙伴的福音！

12分+纯生信分析教你如何利用临床大数据

小伙伴们大家好，我是菠小萝。今天为大家带来的是一篇于2021年11月发表在《Nat Commun》上的文章，题目是“Molecular and phenotypic profiling of colorectal cancer patients in West Africa reveals biological insights”，影响因子：12.121。本篇范文通过对来自尼日利亚的380名结直肠患者，及来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的458名结直肠患者，联合TCGA数据库进行了分析，揭示了分子和表型特征等生物学意义。这篇范文感谢作者为我们提供了很好的学习典范！学好这篇12分+纯生信分析，我们拥有大把临床信息的小伙伴可以快速发文章呀~

期刊简介

知识背景

了解西非结直肠癌(CRC)的分子和表型特征，对于解决该地区不断增加的疾病负担至关重要。之前的回顾性系列研究表明，与美国和欧洲人群相比，尼日利亚的结直肠癌在表型上的特征是发病年龄更小，右结肠和直肠原发肿瘤的发病率更高，粘液分化的患病率增加。然而，回顾性临床数据有限，没有长期前瞻性肿瘤结果。本篇范文即从将尼日利亚结直肠癌的分子和临床病理特征与高胰岛素血症的参考人群进行比较的角度，深入挖掘西非与结直肠癌相关的特征不佳的分子变化和基因组改变。

数据来源 & 思路框架

为了了解西非结直肠癌(CRC)的分子和表型特征，作者分析了尼日利亚CRC患者的微卫星不稳定率(28.1%)明显高于来自癌症基因组图谱(TCGA, 14.2%)和纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC, 8.5%， P < 0.001)的患者。在微卫星稳定病例中，来自尼日利亚患者的肿瘤不太可能有APC突变(39.1% vs. 76.0% MSKCC P< 0.001)和WNT通路改变(47.8% vs. 81.9% MSKCC, P< 0.001);而RAS通路改变更为普遍(76.1% vs. 59.6%， P= 0.03)。尼日利亚CRC患者也更年轻，更容易出现直肠疾病(50.8% vs. 33.7% MSKCC, P < 0.001)。这些发现表明尼日利亚的CRC有一种独特的生物学特性，需要区域数据来指导西非患者的诊断和治疗方法。

总体的文章从临床信息层面，及数据生物信息学分析层面展开，有效利用了临床大数据，得到的结果也比较可观。虽然仅仅展示了两张Figures，但每张Figure都包含了临床及数据两个层面中需要分析的关键内容，条理清晰，言简意赅，下面我们就来学习这篇文章。

数据精析

一、临床信息层面

作者首先进行了患者临床信息的大数据比较。患者样本为表1中的380名尼日利亚患者和458名患者MSKC中心。确诊平均年龄、肿瘤分期、原发肿瘤位置、肿瘤转移情况等这些疾病相关的临床信息。这些都是我们临床小伙伴们非常容易获得的数据，不需要过多介绍了吧~接下来就是对于这些患者临床信息的统计分析。

表1：社会人口学和临床病理数据

表2：MSI状态下的临床病理比较

二、分子层面

分子层面的数据分析需要肿瘤标本免疫组化，以及患者基因测序信息，这里如果有条件的话，小伙伴们还可以对测序数据进行肿瘤突变负荷等数据分析，丰富我们的文章维度。

微卫星不稳定性（MSI）分析

图1

这里，图1分析了微卫星不稳定性高频率的结直肠癌患者的分子特征。作者除了肿瘤标本的免疫组化和测序数据，还结合分子图谱进行甲基化分析，以此丰富了遗传基因组学的生信分析。并且还将样本分为微卫星不稳定性高、低频率组，与免疫组化检测MMR蛋白缺乏率相对比进行分析。通过以上的方法，利用TCGA数据分析进行验证。

图1a展示了微卫星不稳定性高频率(MSI-H)的患者在三个队列中MLH1甲基化、BRAF V600E突变和CpG岛甲基化表型(CIMP)的频率。三组队列比较来看，结果发现在64例接受MSK-IMPACT的尼日利亚标本中，28.1%(18/64)为MSI-high (MSI-H)，与免疫组化检测MMR蛋白缺乏率(20/94,21.3%)一致，结果明显高于TCGA和MSKCC队列。图1b作者分析了三个队列中患者的甲基化数据分析结果，25份进行了甲基化分析的标本中有2份为高CpG岛甲基化器表型患者。图1c为尼日利亚及MSKCC两个队列体细胞癌性改变频率的分析。结果发现BRAF V600E突变在尼日利亚MSI-H标本中均不存在，而在MSKCC标本中为25.8%。KRAS突变在尼日利亚更常见，但差异无统计学意义。在中，58.3%(7/12)的右侧肿瘤与66.7%(4/6)的左侧肿瘤存在KRAS突变。，APC突变频率在两个队列中相似。TCF7L2突变在尼日利亚患者中更频繁。图1d显示了在尼日利亚MSI-H样本中BRAF V600E和错配修复(MMR)基因组改变中MLH1、MSH2、MSH6、PMS1的Oncoprint，包括性别、初始位置、总突变负荷(TMB)、甲基化状态、CIMP分类和MSIsensor评分。

微卫星稳定（MSS）分析

图2

图2展示了结直肠癌患者MSS的分子特征结果。作者比较了尼日利亚和MSKCC队列的MSS标本，结果发现两组间，TP53 和CTNNB1和KRAS的体细胞突变频率没有统计学差异，尼日利亚队列发生APC突变的可能性较小(36.9vs.76.0%, P< 0.01)。除此之外，通过分析PIK3R1和PIK3CB的结果，作者认为尼日利亚患者也比MSKCC患者更有可能发生PI3K通路改变。图2a即展示了尼日利亚和MSKCC两个队列中患者的致癌信号通路改变频率。作者这里是对MSKCC患者按非裔美国人和非裔美国人种族进行分层。图2a 总体说明了MSS肿瘤的突变进一步通过典型信号通路分组后，尼日利亚患者发生WNT的频率较低。与非AA种族的MSKCC MSS患者相比，尼日利亚MSS队列中RAS通路改变的频率也更高(76.1 vs. 59.6%，P= 0.03)。图2b即展示了尼日利亚多发性硬化标本中WNT和RAS通路的改变，其中微卫星稳定(MSS)患者WNT和RAS致癌通路中的特定基因组改变和频率(n=46)。

三、生存预后分析

治疗方式及疗效

考虑到表现和检测到的分子特征的差异，在尼日利亚队列患者患WNT的频率较低治疗和结果比较中，作者比较了尼日利亚和MSKCC队列的治疗方式和结果。结果发现与尼日利亚患者(57.5%，P< 0.001)相比，更多的MSKCC患者接受新辅助化疗(83.8%)。与尼日利亚患者(71.0%，P < 0.001)相比，更多的MSKCC患者在治疗期间也接受了手术(87.3%)。

生存时间

MSKCC的中位随访时间为64.8个月，尼日利亚队列为16.9个月。中位OS的比较中，尼日利亚队列为11.9个月，而MSKCC队列的尚未达到这个结果。

在直肠癌和结肠癌患者的中位OS分析中，两组患者间MSKCC队列明显长于尼日利亚。在MSKCC出现IV期疾病的患者的操作系统明显更长(34.3个月，95%可信区间:28.6-41.8)。MSKCC队列患者无复发生存期也显著延长(MSKCC 60.4个月vs尼日利亚12.5个月，P< 0.001)。总体的分析结果比较值得注意的是，在尼日利亚队列中，该分析中的大多数事件是死亡，而不是复发。

全文总结

CRC的发病率在尼日利亚不断增加，尽管之前的研究中有结果表明非裔美国人中CRC的独特特征，但对于撒哈拉以南非洲地区的前瞻性数据明显缺乏。本篇范文中，作者对尼日利亚的结直肠癌分子特征和表型进行了全面评估，通过对380名尼日利亚患者和458名MSKC中心患者两个队列中，患者分子谱进行了全面评估。结果发现尼日利亚的CRC患者发病年龄越小，直肠和分期负担越高。

此外，作者的甲基化分析结果发现，不到三分之一的MSIH尼日利亚结直肠癌标本显示MLH1甲基化，只有8%是CIMP-H。这些发现表明，如双等位体失活等能够替代的分子途径可能在尼日利亚患者的体细胞MSI-H结直肠癌发生中起主导作用。这也从一方面说明了与高胰岛素血症比较，MSI肿瘤发生的主要途径不同。

体细胞突变分析结果显示，在来自尼日利亚患者的MSS CRCs中，与MSKCC患者相比，体细胞APC突变显著减少(37对76%，P< 0.01)。当通过原发肿瘤的侧面检查改变频率时，这种差异持续存在。尼日利亚MSS患者中WNT通路改变的低频率表明该通路不是该人群中MSS肿瘤发生的主要驱动因素。

作者在最后也总结了这项研究的局限性。比如由于许多从未接受过切除术的尼日利亚患者缺乏病理分期，而导致MSKCC和尼日利亚队列之间的分期不一致。另外，可用于分子比较的尼日利亚样本数量也很少，甲基化分析的组织可用性特别有限，TCGA队列主要是欧洲裔等条件限制也是不可避免的。

总之，作者通过临床数据的队列分析结果表明尼日利亚结直肠癌的分子特征和表型可能与高胰岛素血症不同。MSIH慢性肾脏病在尼日利亚的更大负担需要在更大的队列中进行检查，但应在常规MSI/MMR检测的建议中予以考虑。并在最后强调需要区域数据来指导线性矩阵不等式患者的诊断和治疗方法。

好了，这篇12分+的临床数据联合TCGA数据的纯生信高分文献就解读到这里了，后台回复“1203”获取范文一起学习吧，下期再见了，拜拜！

参考文献

[1] Alatise OI, Knapp GC, Sharma A, etal. Molecular and phenotypic profiling of colorectal cancer patients in West Africa reveals biological insights. Nat Commun. 2021 Nov 24;12(1):6821. doi: 10.1038/s41467-021-27106-w. PMID: 34819518.

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