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导读
新冠前的那个“常态”也许再也回不来了。
在第一个抗新冠口服药molnupiravir，也就是默克公司的一度明星产品最近连遭噩耗的打击之后（在美国FDA评审委员会快一半人不推荐之后，法国卫生当局暂时拒绝了该药紧急上市的申请，理由是效果一般般而且可能有诱导DNA突变的潜在危险【1】），它的最大对手辉瑞家的口服药PAXLOVID今天又再一次迎来了好消息：
根据辉瑞的新闻公布稿【2】，他们临床试验的最终结果发现，有重症高危情况的新冠患者，如果在发病早期服药的话（症状出现的3天或者5天内），PAXLOVID可以把重症住院和死亡率降低接近90%。

这是一个样本量高达2246人试验的终结果，统计效验力十足，而且改善的幅度和之前放出的中期数据相差无几。这样，默克药molnupiravir高开低走的教训就避免了。如果大家认真读过本号文章的话，也许记得molnupiravir推出中期数据的时候，疗效是50%的保护率，药厂和FDA都很激动，就在第一时间提交了紧急使用授权申请，不成想最终的结果出来后疗效跌了小一半。所以FDA对辉瑞说的话就谨慎多，说你们还是等到最终结果出来之后再申请吧！

好在这个最终的结果没有让人失望。

在辉瑞的这一次新闻发布中，另一个美丽的银边是，在另一个独立的临床试验中，PAXLOVID在非高危的标准人群中对住院重症死亡的保护率也达到了70%（这是中期数据而非最终结果）， 这样一下子就把该药潜在的适用人群大大扩大了，也就是说，把辉瑞的市场增大了。

那么针对现今大家最关注的的奥米克戎变体呢？辉瑞也没闲着。他们体外的生化细胞试验表明，这个药抑制奥米克戎变体蛋白酶活性的能力纹丝不动，所以它也能抗奥米克戎。所以很多大媒体用了这个数据当了新闻头条【3】。
其实这没什么可让人“惊”喜的，因为一查奥米克戎的基因序列就知道了。这个毒株上有突变50多个，其中30多个分布在负责毒性/抗原性和传染性的刺突蛋白上，而在和PAXLOVID疗效最相关的病毒蛋白酶基因上，只有一个点突变，而且不影响它的功能，所以这个药当然可以继续对付奥米克戎了。
下面是一个新冠刺突蛋白的立体图，从上到下依次是原始毒株，德尔塔变体，奥米克戎。这个本来本来已经让人够头疼的德尔塔有9个突变分布在刺突上，而奥米克戎有密密麻麻34个，看上去有点瘆人，而且其中很多就是在刺突蛋白和抗体结合的表面上（红色点），那么疫苗诱导出来的抗体对他们失效也就在所难免了，真实世界的数据发现辉瑞疫苗对奥米克戎造成的重症住院率的保护率下降到了70%， 对所有感染的防护率下降到33%。
https://twitter.com/BalazsLab/status/1470727011597389833

奥米克戎这个怪物出现的根本原因是，它是新冠病毒在和人类三道防线的长期缠斗中百炼成钢而后脱颖而出的。这三道防线就是，人类在自然感染后的免疫防御，或者是疫苗诱导产生的免疫防御，或者在发病早期静脉注射的中和抗体。而这些防御体系专门瞄准的主要是新冠病毒的刺突蛋白，和人类细胞的结合部位，也就难怪病毒在复制中如果刚好突变点在这个区域，他们就有更高的几率获得逃逸抗体攻击的能力，从而在和宿主的苦战中存活下来。这样的新毒株一旦冒头，再去传染一个新个体，那就显得威力无穷了。

提到这个中和抗体治疗，说来也好笑，美国佛州的共和党州长不支持新冠疫苗，但是对染冠后的抗体治疗却很热心，在全州开了无数家快捷输液中心给拒打疫苗后感染的民众注射。可惜的是，抗体鸡尾酒疗法大概是奥米克戎最大的牺牲品了，根据北京大学的一个预发版论文，再生元抗体鸡尾酒（也就是拯救特朗普性命的那种药）针对奥米克戎完全失灵，礼来的也不行了，阿斯利康鸡尾酒中的一种抗体失效，剩下的一个还可以【5】。看来这个佛州州长DenSantis的简易抗体流动站在短期内要关门了。
在疫苗和抗体药对奥米克戎挫折不断的时候，也难怪很多人把求救的目光投向了口服药。归总来看它有三个好处，第一个是对信服疫苗的人，即便是在接种后也难免有被奥米克戎击穿的可能，口服药给我们一个应急的方案；第二个是对拒打疫苗的人，被感染后有一个比羟氯喹和伊维菌素（也就是俗称的马药）更靠谱的法子；第三个好处的受益人是大家所有人：口服药不怕突变体，任你是阿尔法，贝塔，伽马，德尔塔，奥米克戎，它们都可以对付。

但要我说，这第三个好处要打一点折扣。现在尚无对口服药有抗性的毒株，是因为口服药尚未大规模使用而已。而一旦口服药象疫苗与中和抗体鸡尾酒一样广泛使用后，其抗性株只怕也会如雨后春笋般地涌现。其实这样一个活生生的例子已经在一个真实的病人中发生了【6】。

这是一位70岁的得了淋巴癌的老太太，而且使用了对免疫系统有较强副作用的抗体加化疗的药物，换句话说关键词是她是一位免疫有缺陷的病人。要说这个慢性的免疫缺陷对新冠感染预后的影响真是一个神秘问题。一方面，免疫受损或许让病人长期虚弱，成为新冠感染最容易的靶子和受害者。一个最著名的例子就是美国前国务卿鲍威尔，他患有多样性骨髓瘤，这是生产抗体的B细胞的一种病，所以他在感染新冠后，他接种的两剂新冠疫苗还是没能救得了他的命。

但是这位得了淋巴瘤的病人又有不同，在确诊后她迅速发展出新冠的各种典型症状，比如丧失味觉嗅觉，流鼻涕，急性发烧，肺部扫描发现毛玻璃样阴影。不过，奇怪的是，这么虚的一个人，却一直没有恶化到血氧不足呼吸困难要上呼吸机的程度。不过这个病人受的罪大了，她持续地发烧长达两个月之久。

苦尽甘来，瑞德西韦，当时还是人民的希望，得到了FDA紧急的授权，这也是迄今为止唯一一个得到了大规模使用的抗新冠药，所以这位病人用上了。最初的效果还不错，马上退烧，血内过敏因子下降，呼吸道病毒载量下降，肺部阴影也开始消退了。

在10天的疗程里，医院对她定期取样，分离病毒，测序。一个令人不安的结果在第7天开始显现，一个特异性的突变毒株开始在她体内出现，并很快占据了优势，突变的位置恰恰是在瑞德西韦所攻击的新冠病毒核酸合成酶。对这个突变体的生化和结构研究认为，瑞德西韦对该突变株的抑制能力下降了6倍。这是一个抗病毒药催生抗性毒株的强有力证据。

瑞德西韦必须靠输液给药的特点，极大地限制了它的广泛应用，可以想象，当疫情继续扩散，辉瑞和默克的口服药片走进千家万户大规模使用的时候，这样的情景难免不被重演，而且放大很多倍，更何况默克那个药物本来就有促进病毒突变的能力。到时候也就不限于仅仅是免疫缺陷的病人了。

所以，幻想有了抗冠口服药就回到“正常”，这是不切实际的。换句话说，新冠前的常态可能根本就回不去了。
在2020年初，疫情刚起的时候，有一个流行的说法叫做“拉平曲线”，就是采用强有力的lockdown，口罩，隔离等公共卫生手段，控制重症病例数量不形成尖峰，确保医疗系统不至于被压垮，那么要熬到什么时候呢？

等疫苗。

等到了疫苗出来之后全体接种了，我们也就战胜了新冠，可以回到前新冠的时光了。这是很多人当时的梦想。

我们已经有了好得不能再好的疫苗了，两个RNA疫苗的初始保护率都在90%以上，直逼人类历史上最成功的麻疹疫苗。但是在好消息宣布的一年之后，我们进入2021的严冬时候，世界上很多地方又陷入了病例激增医院吃紧的危急状况，这是为什么呢？

有人说，这是反疫苗人士惹的祸，是他们给推广疫苗造成了困难。而实际的状况是即便是接种率很高的国家也难逃疫情继续蔓延的命运，比如英国和德国。

这其中的原因主要是当初太多的公卫专家把全部的希望都寄托在疫苗上，给了公众一个错觉，同时没有特别过硬的公共卫生和行政手段，造成了病例依然激增，虽然死亡率和住院率大大下降了，但是有传播就有突变，而且全球疫情一盘棋，任何一个国家出现特别强的突变株都会最终占领全世界，比如来自英国阿尔法，来自印度的德尔塔，和现在这个来路尚不清楚的奥米克戎（南非是发现地，但不一定是起源），那么在绝对病例大增的同时，重症死亡曲线也难免不上升，这样医疗体系的负荷就厄运难逃。就呼吸道病毒的特点来看，传播力越是强的变异株，越会造成疫苗保护力的下降，同时伴随体内免疫抗性随时间的减退，就象下面这个图展示的这样：
美国获批的三种疫苗的保护率随时间的下降
现在辉瑞的口服药PAXLOVID，有效率接近90%，和一年前他们率先推出的疫苗一样，这也是一个好的不能再好的结果了（对抗病毒药来说），那么PAXLOVID会重蹈新冠疫苗的覆辙而逐渐失效吗？从推广疫苗这一年来层出不穷的突变体看，不乐观。

就拿奥米克戎来说，这个悲剧其实早在一年前就在实验室中被预警了，只是这个警报没人留意，或者就是留了意也无能为力。
也许读者记得我们在一年前发的一文，副标题叫做“三个突变，彻底打掉中和抗体的保护力”。这篇文章介绍的一个研究是，葛兰素史克的科学团队用低浓度的新冠病人血清培养和筛选毒株，结果在传了14代之后，毒株在它的刺突蛋白上发育出了三个突变体，让它完全逃脱了中和抗体的体外抑制。回过头来看，这个人工突变体和奥米克戎相比还真有类似之处：

  • 第一个是在位置140处一个苯丙胺酸残基的缺失，而奥米克戎是在一个很近的位置142处有一个突变，并在143处也有三个氨基酸的缺失；

  • 第二个突变是位于新冠病毒抗原性最强的位置484位的谷氨酸残基。奥米克戎恰好也有在这个位置上的突变。
  • 只有这第三个位点的变化和奥米克戎无相似之处。
所以说，从这个对比来看，把这一个一年前的实验室产物叫做一个小号奥米克戎也不过分。后来在这个基础研究工作发表在权威的《美国科学院院报上》，它的目的就是为了表明如果不掐断传播的话，病毒自然进化的能力有多强。那么这个小号奥米克戎发出的预警，激发了世界的警觉吗？促进了世界采取了行动防止大号奥米克戎的自然发生了吗？

当然没有。

而且，对抗病毒药来说，一个更悲观的事实是，一旦抗药性变异毒株占了优让，药物失了效，药就基本死了，而不象RNA疫苗那样，还能相对简单快速地推出根据变体序列而设计的更新版疫苗。
因为制造一个能入药的新化学小分子，比改变核酸疫苗的序列要难太多了。
最后再提一句molnupiravir。在FDA以接近票数通过了对它的推荐之后，FDA却一直迟迟没有做出正式决定，这对默克来说不是个好兆头。FDA可能在等，因为他们也在这个药物温吞水一样的疗效和潜在诱发突变的危险之间纠结。如果辉瑞的最终数据过硬的话，很可能就帮了他们一个大忙，干脆就学法国，直接对molnupiravir说不了。

但是在我看molnupiravir还是应该批，因为对付新冠这样一个狡猾多变的敌人，人类真的是急需一个更加丰富的工具箱。在制药业中，双管齐下甚至是多管齐下的方略尤为重要。比如默克药对新冠的攻击点是它的RNA合成酶，而辉瑞药的靶子是病毒的蛋白质裂解酶，这样两个药物的组合也许能达到1+1大于2的效果。

药物组合的成功例子还能从上面那位70岁免疫系统紊乱的病人身上看出，在瑞德西韦的疗程结束后，她的情况再度恶化，这是因为她的免疫系统实在薄弱，甚至都不能清除瑞德西韦攻击后仅存的痕量病毒。好在医院给她特别申请了再生员抗体鸡尾酒的紧急使用。这就是一个典型的双管道齐下的例子，因为瑞德西韦负责抑制病毒核酸的复制和扩张，单抗鸡尾酒负责阻断已存在病毒和宿主细胞的结合。

所以她治愈出院了。
（图片来自网络）

参考资料：
【1】https://endpts.com/covid-19-roundup-french-regulators-not-ready-to-give-molnupiravir-the-ok-chinas-first-antibody-cocktail-proves-effective-against-omicron/
【2】https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
【3】https://www.wsj.com/articles/pfizer-says-its-covid-19-pill-likely-works-against-omicron-11639482302
【4】
https://www.cbsnews.com/news/covid-vaccine-omicron-variant-pfizer-hospitalization-effectiveness/
【5】https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v1
【6】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.08.21266069v1.full.pdf
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背景简介：文章2021年12月16日发表于微信公众号 北美新药科普历史网（辉瑞的抗新冠口服药效果好，且抗奥米克戎），风云之声获授权转载。
责任编辑：孙远
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