┃一时强弱在于力
千秋胜负在于理
南非新变种毒株又来了，为何
我们不能及时打上升级版疫苗
©文／项西行
编辑：瑞秋的春天
☄ 限速过程不在于科技和工艺，主要在政府的监管。
拿美国两个RNA疫苗为例，他们设计用的序列是当时已知的美国第一个病例，一位来自武汉的华人病理组织里分离的病毒，学名叫USA/WA1/2020。半年后，一个来自英国的新毒株因为它更强的传播力而慢慢取代了原始版本，这个毒株在后来新的希腊字母名命系统中被叫做阿尔法α，意思是在初始疫情之后出现的第一个主要变种。
时过境迁，一年半过去了，现在的毒株世代已经被名命到了Mu，其中最著名的当然是那个在各国都掀起了疫情新高的德尔塔。有文献表明它在潜伏期复制速率比老毒株快一千倍，在七月份就占了病例的80%以上，让阿尔法的比例都下降到了个位数，至于当年设计疫苗的那个USA/WA1/2020母毒株，恐怕早就销声匿迹了。
但是我们今天打进胳膊的疫苗，却依然是针对这个早就不存在了的原始毒株而设计的老版本。
这主要的原因是，毒株虽然在变，但是老版本疫苗依然保存有效率。但是，有效率的下降也是公认的，下图是不久前美国退伍军人医保机构发表的大数据，显示从今年3月到9月间，即使是最强的RNA疫苗，他们的保护率也从90%以上跌到了50%左右，很难让人相信这样的衰减和新毒株的涌现没有关系。
我在半年前的文章曾经做过一个总结：
  •  牛津/阿斯利康腺病毒疫苗，针对英国突变株B1.1.7（阿尔法）有75%的一个不错的保护率，但是针对南非变种B.1.351下降到了10%，逼得南非不得不一度取消了对该疫苗的订单； 
  • Novavax的蛋白亚基疫苗，针对英国B1.1.7保护率为86%，而对南非变种是50%； 
  • 强生疫苗对以上两种毒株的保护率类似，分别为64%， 66%； 
  • 辉瑞疫苗在以色列的一个小型研究中，对南非变种的保护率较其他毒株为低，尽管辉瑞的CEO对他家产品的广谱抗毒性还是有很强的信心；
  • 科兴灭活疫苗在以P.1（伽马）为主的巴西临床试验中，报出的保护率为50%左右。
很显然，老疫苗对新毒株的威慑力虽然下降了，但是人们还认为它“足够”好，能凑合用。问题是，这个凑合要凑合到什么时候？
当时让疫苗厂家比较头疼的这个南非变体，学名叫做贝塔，是紧随英国突变体阿尔法之后的。但是这两天南非又放了一颗卫星，是一个具有一些令人不安特质的新毒株，现在的名字叫B.1.1.529。世界卫生组织（WHO）于26日的紧急会议中，正式将新冠变种病毒B.1.1.529列入「高关注变异株」（variant of concern）名单中。根据WHO命名的顺序，若按照希腊字母顺序来看，此次应为「Nu」，但WHO却一次跳过「Nu」以及接下来的「Xi」，直接在26日会议中将它命名为「奥米克戎」（Omicron）。
先看看传播力，和之前的毒株贝塔和德尔塔比，这个毒株奥米克戎的增长简直就是垂直的（红线）。目前的测试样本量比较小，只有77份感染样本，但全部都是这个奥米克戎毒株。现在只能寄希望更大规模的筛查告诉我们它的传播速度没这么快。
再看奥米克戎毒株的突变率，和原始株相比，它有三十多个氨基酸的突变，全部集中在和人体细胞结合的刺突蛋白上，比已经够糟糕的德尔塔还多一倍。

我们关心这个刺突蛋白的原因有两个，第一是该刺突的突变可能直接影响病毒对宿主细胞的结合力，也就是传播力，那么上面的这个传播图已经部分地回答了这个问题；第二个原因是，新冠感染或者疫苗诱发出来的免疫力，比如抗体的中和性，主要都是针对这个刺突蛋白的。那么一个很自然的担忧是，既然刺突蛋白已经大幅度变化了，我们靠打疫苗培养出来的免疫力，还剩下多少？
华盛顿大学有个搞免疫的专家前一段在《自然》发了一篇文章，他们对新冠刺突蛋白做了大量随机突变，然后用高通量筛选的方法测试这些突变对各种商业化刺突蛋白抗体的结合力，做了一个图放在下面，这个图的横坐标是刺突蛋白氨基酸的位点，纵坐标是这个氨基酸如果变化了，造成的免疫力的下降数值。然后他们把这个奥米克戎毒株所有的突变点显示在图上，结果不乐观，好几个突变点都位于对维系免疫力至关重要的位置上（红色），比如E484, G446, K417, & Q493（字母代表氨基酸种类，数字是突变位点）。
他们都变了，那么疫苗诱导出来的免疫力也就岌岌可危。
德尔塔变体肆虐都超过半年了，我们都没有用上为德尔塔度身定做的新疫苗。看来是设计出一个针对新毒株的升级版真的是花费时日，好东西值得等待！

其实这是一个误解，说一句不怕得罪人的话，设计RNA疫苗并不象群众想象的那么难。拿辉瑞的疫苗来说，它的RNA序列其实就是囫囵吞枣地把病毒刺突蛋白的整个基因片段给拿了过来，最多是为了增加蛋白的稳定性而做了一些分子上的小改。
也就是说，RNA技术其实有潜力在新毒株出现的第一时间就推出升级版本。
他的生产过程是先在一个叫质粒的载体中放入刺突蛋白的DNA序列，大规模生产后，用体外的生化反应把DNA序列变成RNA，化学修饰加工后再和脂质体融合，分装后成为打进我们胳膊的疫苗。由于整个过程高度程序化和自动化，把德尔塔或者奥米克戎毒株独特的突变图谱设计进入疫苗序列，在实际的工业化过程中，可能真的就像在电脑上改30个字母一样简单。
这正是RNA疫苗技术的优势所在。
在新冠疫苗接种中，有一个广泛的担心的RNA技术太新了，很多人更信任传统的技术，比如以Novavax为代表的蛋白质疫苗技术，它的原理是在发酵罐中生产纯化的病毒抗原蛋白质（刺突），然后打进人体刺激免疫。这种技术最成功的代表是乙肝疫苗，人乳头瘤病毒疫苗（防宫颈癌）。后者据说在深圳是一针难求。在英国，托Merck的人乳头瘤病毒疫苗的福，女性宫颈癌的发生率下降90%（梅艳芳如果生对了时候，她不会死）。
但是病毒蛋白疫苗的升级换代比RNA就难。因为病毒蛋白的工业化生产分离纯化流程要取决于它的物理化学特性，而刺突蛋白的突变恰恰就改变了他们的物化特性。比如之前南非新毒株中有一个所谓的E484K突变，就是在原始毒株484位置的谷氨酸（E)，一个巨大的负电荷，被一个带强正电荷的赖氨酸给取代了。如此一来，如果刺突蛋白的生产依赖离子交换树脂的话（细节不知道，因为生产过程是Novavax的商业秘密），那么生产条件就需要重新优化摸索，这是一个费时耗力的过程。
而这样突变对RNA疫苗的影响很小，因为不管是DNA还是RNA，整条核酸链都是携带无数负电荷的大分子，484位置的谷氨酸（E）的遗传密码，和赖氨酸的遗产密码在理化性质上没大差，生产过程不受影响。
既然这么简单，为什么RNA疫苗的推陈出新还是如此慢呢？新毒株的命名都到了第13位的Nu, 我我们打的依然是最原始版本的疫苗？
这是因为限速过程不在于科技和工艺，主要在政府的监管。
比如，如果FDA绝对高标准严要求的话，他们会要求疫苗厂家做临床试验，证明新版疫苗能切实减少新毒株的感染。但是在现在顾头不顾腚的全球疫情危急时刻，这样的高标准也许不合时宜了。但是至少FDA会要求药厂做起码的安全剂量试验和血清试验，能证明新疫苗诱导的志愿者血清能够在体外抑制新毒株才行。这都需要时间。
另外药厂自己也要克服种种困难，付出相当的投入，才能把一个看似简单的版本升级真正在大规模工业化中实现。改变RNA的序列，尽管在这个先进平台上算是一个简单改动，但是动一发而牵全身，他们要完成的内部的培训，监控，质量控制，提交给FDA的各种技术文件，都将是一个天文数字。
所以综合起来，还是求稳最好，既然原始疫苗版本依然有相当的保护性，那么就继续凑合下去。
但我要说，在这瞬息万变的疫情紧逼下，这种按部就班的方式不一定合适了，我们需要一个风险和收益的平衡。当万事小心求稳为主的方略造成了应对疫情的延误，就必须大胆求变。
美国不是没有过教训。
在疫情早期，由于CDC把什么都抓在自己手中，美国的核酸测试能力有限。而很多大学科研机构的实验室是有这个能力的，可是FDA坚持，他们必须在投入抗疫实战之前提交大量复杂的文件给他们审阅，而准备这些文件需要的知识和经验，完全不低于设计测试方法的科技含量。这一下子就把很多能人给难住了。所以美国早期的疫情泛滥，却没有被及时抓住和发现，祸患遗毒至今。
南非再一次发现奥米克戎毒株，让世界胆寒。这再一次证明了全球接种的重要性，非洲大陆正是全世界的短板。下面这个半年前的图展示了各大洲的接种率，非洲就像是一条平线，远远落后，到现在改善的也有限。
拿南非来举例，由于很多网上的不实宣传，很多华人误以为种族隔离时代的南非是“世界发达国家”，国力强大。其实那也许只适用于有特权的5%左右的白人阶层，南非的黑人人口接近90%，拜多年严酷的种族隔离政策所赐，生活状况公共卫生条件极差，这个短处在全球大疫情的背景下被暴露无遗，他们的人口完全接种率才20%多一点，比反疫苗势力非常猖狂的美国还差很多很多。

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