十年不见实质性进展的罕见病药物研发,不只是赚不到钱的问题
文 | 《财经》记者 凌馨
编辑 | 王小
“每次有病友走,就有一种无力感,恨不得自己掏钱去做科研。”淋巴管肌瘤病(LAM)患者隆琳所在的病友群里,每隔一段时间就会听到有人“不行了”,最近去世的那一位才刚刚30岁出头。
隆琳的身体其实也不咋样,虽然看似生活还算正常,医学指标却显示,她是一名重症患者。“我其实认真考虑过肺移植”,隆琳患的LAM,是一种国内登记在册患者不足千人的罕见病,最致命的症状是气胸和胸腔积液,通俗地理解就是,患者可能会喘不上气甚至憋死。
2007年,当时25岁的隆琳因为一次感冒没好而病情暴发,几乎到了“最后时刻”。一款原本用于肾移植后抗排异的药物救了她。自行服用雷帕霉素不到一周,原本呼吸困难连平躺都做不到的人,可以摘掉氧气管自己下床去卫生间了。
在LAM患者中,隆琳算是幸运儿,因为雷帕霉素并非对所有人都有效。就算有效,服用这款药,病情仍一路发展,有人如今输着氧还吃饭都喘,整个人的皮肤被憋到发黑。“在我们这里,雷帕霉素是70%-75%的有效率。但用了一段时间后也会出现耐药性。”华南区LAM专病门诊负责人、广州医科大学附属第一医院呼吸内科副主任医师刘杰告诉《财经·大健康》。
在全球约7000种罕见病中,LAM患者是仅有的10%有药物可以控制病情的。可惜的是,“这款药更像一种‘稳定剂’,基本就是控制、维持”。刘杰介绍,国内罕见病几乎都是这样,没有能治愈病人的特效药。
隆琳和病友们期待一种更好的药。他们随时关注国内外的最新药物研发进展,不过,已有至少十年没再看到令人惊喜的研究成果发布。
无药可医,这是几乎所有罕见病患者面临的困境。
钱是最大的问题。罕见病意味着就算研发出真正的特效药,也没有那么多患者为此买单。在中国第一批罕见病目录中,血友病是中国患者基数最大的罕见病之一,据智研咨询统计,约有患者14万人,但也仅为白血病的3.5%。
“企业家希望投入后有产出、有回报,这个时间周期还不要太长。而药物的研发最终能不能成功是个问号。”一位曾就罕见病药物研发与药企接洽的人士对《财经·大健康》说。
患者筹资“自救”
京东副总裁蔡磊一直在努力游说企业投入罕见病研究。他自己投入上千万元后,终于建起一个数亿元规模的基金,推动渐冻症的六七条药物管线的研发。
这个基于名人效应的案例不可复制。蔡磊曾向《南风窗》透露,2019年确诊渐冻症(肌萎缩侧索硬化)后,到2021年中为止,他拜访过将近100家投资机构,98%以失败告终。
更多人想到的是“众筹”。神经纤维瘤病(NF)患者组织深圳市泡泡家园关爱中心(下称“泡泡家园”)已经为各类不同的研究项目众筹了将近300万元,其中100多万元投入北京一家科研机构的免疫疗法研究,此外还有基因编辑等相关项目。
这100多万元,来自病友群体中的大约100人,多数捐款额在5000元-20000元之间,最多的人捐了10万元。“孩子的家长这部分人群是最愿意支持的,患者本人也有。”泡泡家园中心主任王芳强调,神经纤维瘤病不仅会造成患者毁容,还会引发多种病痛甚至致残,但又没有任何特效药可用,这让大家的求药意愿更加迫切。
捐了钱,患者和家属们对研究的进展由非常关注变成极为关注。“不可能每天都有新消息,大致三四个月,或半年会有一次反馈,公布研究进展时也会请参与研究的老师来给大家讲解。”王芳说。
询问是一种无形的压力。虽然再三对捐赠者解释药物研发的风险,王芳也不免担心,万一项目不能成功落地,她和组织者将很难面对病友们。
基于这个原因,南京医科大学教授薛斌选择拒绝接受患者资助。“我更希望由一个组织运作经费,这样可以避免出现问题,比如法律上的风险。”薛斌对《财经·大健康》说。
薛斌已经发现了两款药物可用于LAM治疗,虽然50万元就能启动相关实验室研究,但受制于经费和疫情,至今还没有实质性进展。患者对药物研发的成功率总是期待很高。王芳对前述神经纤维瘤病免疫疗法的成功率预期是85%,这与通常一款药物研发“九死一生”的普遍观点天差地别。
另一个问题是,罕见病致死、致残率高,治疗费用大,且有80%为遗传性疾病,患者往往家境不宽裕。2019年开展的“重庆市罕见病的医保策略研究”,对13名患者进行随机抽样访谈,发现家庭年收入最高的为20万元,六成患者的自付费用超过年收入一半。面对这样的患者,薛斌觉得“不忍心”。
更大的问题是,百万级的经费规模只够用作基础研究,如果新药研发真正进入临床阶段,动辄数亿元的支出,若再依靠患者组织,连王芳也认为“不太理智”。下一步要怎么走,她暂时没有很详细的计划,只是希望资助的科研项目能有较好的进展,“遇到什么样的问题再去解决”。
没有诊断就没有患者和数据
在刘杰这样的临床一线研究者看来,要开展罕见病研究,人、钱和场地三者缺一不可。
LAM虽在全国有多个专病门诊,很多都是“挂牌”,并无专用场地。登记在册的病人仅800余名,招募临床受试者都是个问题。神经纤维瘤病患者组织汇集到的病友算多的,至少有1万人在关注此病的研究进展,但正式登记的患者信息仅3000人。
“这个群体比较特殊,很多患者容貌受到很大伤害,所以大部分人不愿意面对公众。”王芳对神经纤维瘤病患者群体的描述也适用于渐冻症、LAM等不少罕见病,有人四肢不协调,有人长年被乳糜胸等不愿启齿的症状困扰,接受患病事实就要付出很大的勇气。
刘杰在2019年发表了有关中国LAM患者的第一项大样本基因组学研究,取到活检样本70多例,这已是国际上关于此病最大的基因图谱。据他所知,此前欧美的研究中几乎没有超过30例样本的。
患者数据是对疾病开展针对性研究的基础,多数罕见病发病机制难以明确,正是受制于对致病基因了解不足。从这样的研究出发,才有可能找到根治疾病的路径,这也是王芳等人愿意为相关基础研究众筹的理由。
实际上,在向病友募资前,泡泡家园首先为前述神经纤维瘤免疫疗法项目募集的,是患者此前接受手术时取出的肿瘤标本。科研机构用这些标本检测证实了新疗法用于神经纤维瘤病的可行性,双方才决定启动相关研究。
曾在美国跟随导师主攻LAM研究方向的薛斌向《财经·大健康》介绍,基于对发病机制的研究,他在国内牵头的课题发现了一款可用于该病的新药,“这个药物可以诱导癌细胞死亡,不仅能够缓解症状,副作用也小”。
薛斌寄望于把这款“老药新用”出售给药企,因为它的原研药专利保护期已过,只要药企有意愿,即可将LAM作为全新适应症申报。前提是,药企愿意拿出约100万元先启动临床一期安全性和基本疗效评估。
薛斌接触了几家药企,还没有哪家表现出很强的意愿。他慨叹,“如果是抗癌药早就卖出去了。”
药企的逻辑是,病人少,意味着药品市场空间有限,经济回报不足。在受访过程中,病人和研究者都会强调中国的罕见病人绝对数量并不少,只是绝大多数患者尚未被发现。
华中科技大学等机构共同发布的《2018中国罕见病调研报告》称,约有66%的病友都被误诊,超过四分之三的患者要看四五家医院门诊才能确诊,一半人要耗上一年时间甚至更久。以LAM为例,虽然登记患者数不足千人,但刘杰估计,全国至少一万人患有此病。
中国在2018年已经发布《第一批罕见病目录》,也在不断开展相关科普。不过,在一位知情人士看来,不少忙碌的医生不愿参加罕见病相关培训,因为一年可能也就碰到一两个病人,花这个时间可以去做癌症等患者和经费更多的病种,“个别专病门诊挂牌后,至今确诊的病人数是零”。
刘杰和薛斌都把自己从事罕见病工作的原因归结为“情怀”。前者所有的周末和下班后的时间都用在了LAM上,后者则从自己的研究经费中抠了一点出来用作罕见病研究,他回忆,“刚开始我的师长都不同意,说‘你做这个干什么?不如拿这20万去做其他研究’。”
期盼新的激励机制
让更多的人支持罕见病研究,这不仅是“情怀”的事,甚至可能不仅是钱的事。
隆琳有点羡慕美国的LAM基金会,几乎所有美国的相关研究都由这一平台支持。它起源于一位患者家属,但并非松散型患者组织,而是一个正式的基金会,有自己的场地和专门的工作人员,可以给医生、科学家提供资金、聘请科研助理等,还获得了美国呼吸罕见病联盟的长期支持。2000年,哈佛大学一位从事基础科研的教授在这一平台资助下发现了LAM的发病机制,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准雷帕霉素用于治疗LAM正是得益于此。
这同时也是一个学术合作的平台,患者数据、基础科研、临床诊疗可以彼此匹配形成闭环。“如果没有平台,你对信息的了解是非常有限的。比如说临床医生想找蛋白组学或免疫的专家,但自己可能只知道一两个人。”刘杰分析。
中国的LAM病患者试图建立一个这样的基金会,但很难像美国那样运作。如今,医生和科学家试图自行打造学术沟通平台,通过组织跨学科的会议加强彼此联系。
然而,要招募更多研究者加入,还需要更好的激励机制。
华中农业大学文法学院副教授万志前等人指出,中国没有专门的孤儿药(罕见病用药)创新扶持基金,相关财政资助主要来自国家自然科学基金委员会。其2008年-2013年资助孤儿药研究项目72项,经费总额2700万元。同期,美国获批孤儿药项目9775项,研究经费41.2亿美元。
作为推动药物研发上市的最终主体,企业对罕见病市场缺乏积极性。北京诺华制药有限公司研发部与国家药监局科技和国际合作司两位工作人员共同发表在《医学与哲学》2021年2月刊的一篇论文中称,当前环境下,企业若专门从事此类药物研发将难以盈利。
该文提出,卫健部门推出罕见病目录、药监部门推出优先评审等做法,令罕见病问题的解决有了长足进步。但是目前罕见病产品多为进口产品且价格昂贵,即使在经历为数不易的注册之路得到注册批准,往往也因价格昂贵无法使患者真正可及。
雷帕霉素或许正是如此。隆琳所在的患者组织曾试图推动其对LAM的适应症在中国注册,如今五六年过去,此事仍在推进之中,患者需要签署《知情同意书》方能获准超适应症用药。虽然每人每月可能要为此花上3000元左右,然而年销售额仅数百万元很难真正打动药企。
为鼓励药企从事罕见病药物研发,欧美和日本对孤儿药的研究经费会给予临床试验50%或公司税10%等不同比例的税收减免。同时,对成功开发出孤儿药的企业,美国FDA还会授予优先审评券,企业可将其用于申请缩短其他药品的审评周期。部分国家还会给予罕见病用药一定期限的市场独占权。
国内的罕见病关注者试图呼吁政府主管部门借鉴上述政策,并进一步推动更多罕见病用药纳入医保。还有,浙江、深圳等部分地区已推出了普惠型补充保险,通过罕见病专项基金或商保形式,在探索新的支付方式。

责编|周瑾
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