最近,在刚刚结束的第四届中国国际进口博览会上,贝瑞基因(SZ:000710)与全球基因测序仪巨头因美纳进行了签约。这些围绕基因测序仪展开的深度合作,不仅为贝瑞基因力争实现临床级测序平台自主可控的国产化进程按下了加速键,也从硬件层面将公司对“一管血”价值的探究,推向了更广阔的领域。记者也对贝瑞基因董事长、总经理高扬进行了专访,听他讲述围绕这“一管血”,公司一路走来的故事,又将在未来走向何处

 贝瑞基因董事长、总经理 高扬
1997年,全世界首次发现游离胎儿DNA存在于母体血浆中,无创产前筛查(NIPT)的理论基础就此奠定——仅用妈妈的一管血,就能对胎儿进行染色体检测以及遗传病检测,从而预防出生缺陷。
彼时的高扬还在念高中,一年后他进入了复旦大学生命科学学院学习,并一路读至中国科学院北京基因组研究所遗传学博士。他未来的职业生涯,将和这“一管血”紧紧绑在一起。
当然,事情的发展从来不会一帆风顺, 11年前贝瑞基因成立时,这项技术还是一片空白,高扬回忆,当时想让医生相信,通过孕妇的一管外周血,能够知道胎儿的健康状况,好似天方夜谭。
但时至今日,不仅全球无数家庭受惠于这一技术,无创产前筛查(NIPT)在全球,也已发展成为一个超过20亿美元的大生意。
再落地一点,再长远一点
2002年至2010年,高扬就职于华大基因,担任华大医学的负责人,本可以如许多埋头于实验室的科学家那样,去过做研究、发文章的生活。但高扬心中始终有个期待,“如果能让自己研究出来东西被社会广泛应用,这种成就感和感受是不一样的。”实现更多创新成果的临床转化,一粒种子开始在他心中萌发。
就这样,和后来许多出身华大的“华小”、“华创”一样,高扬最终开启了自己的创业历程。2010年5月,高扬在北京三元桥的曙光大厦租了一间办公室,以梦想为帜,创办了贝瑞基因。“创办这家公司的目的很简单,就是为了做NIPT项目。我们希望让基因测序技术进入临床市场,而NIPT是最接近的。”
然而,“远征”之初便碰到了一个难题。当时市场最热的投资领域是TMT,能看得懂基因检测行业逻辑的投资人寥寥无几。“2011年开始谈融资,整个一级市场投资也没投过这种所谓的biotech(生物科技),那时候几乎所有投资人都在关注互联网,也大多是投商业模式,而非技术本身。”
除了缺少看得懂赛道的专业投资人,当时NIPT的可及性也十分有限,单人检测成本高达1000美元,缺乏大规模商业推广的基础。贝瑞基因的团队在医院做推广时,甚至还曾被“当做骗子”。
艰难如此,贝瑞基因仍坚持与中南大学湘雅医院和北京协和医院合作,分别完成了国际上首个 NIPT 回顾性临床试验和首个千人规模的前瞻性临床试验,试验结果的灵敏度和特异性均超过 99%。贝瑞基因的产品“贝比安”最早也诞生于曙光大厦那间不大的办公室里。这款2011年上市的无创DNA产前检测产品,只需要抽取10毫升静脉血,就可以检测唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征三种胎儿染色体疾病,准确率达99%以上,而且无创伤、无流产风险,成为十年前的市场上具有划时代意义的产品。迄今,国内已有超过500万的孕妇接受了贝比安的检测。
就这样,贝瑞基因作为最早一批涉足基因测序领域的企业,也成为全球第一家将基因测序技术开发为临床应用并且成功商业化的企业。2017年8月份,贝瑞基因完成重组上市,由此,公司成为基因测序领域第一股。
在外界看来,贝瑞基因是国内NIPT“双寡头”之一,将公司的标签和NIPT做强绑定自然也不奇怪。但在高扬看来,NIPT只是基因测序在临床应用领域的冰山一角,贝瑞基因并不是一个单纯的NIPT公司,“我们要做出生缺陷综合防控,以及遗传病检测、肿瘤基因检测的综合防控。”
从点到面,从一群人到一个社会
作为一个人口大国,中国也自然是出生缺陷的高发国家之一。在每年约1600万的新生儿中,先天性致愚致残缺陷儿占每年出生人口总数的4%-6%,总数高达120万,占全世界每年500多万出生缺陷儿童的五分之一。仅唐氏综合征患儿的医疗和社会救济,政府每年就需花费82亿元。
昂贵的出生缺陷社会代价也促就了接连的政策措施。近年来,中国已经出台了一系列政策鼓励优生优育。2021年7月,国务院出台《关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》,明确提出“健全出生缺陷防治网络,落实三级预防措施”。
中国的出生缺陷防治网络包括通过婚前检查、孕前高风险因素评估、孕前保健等实现的一级预防;孕期筛查和产前诊断来识别严重先天缺陷胎儿的二级预防;新生儿先天性、遗传性疾病筛查和治疗的三级预防。这让高扬对出生缺陷筛查前景有了更多的底气和自信。在他看来,中国出生缺陷综合防控体系是全世界比较完善的一张综合防控网。“我们在这个体系里从业,可以比境外的同行看到更多真实的临床需求和最终的综合防控结果,也更具成就感。”
在高扬的规划里,贝瑞基因在出生缺陷防控的布局和助力应全面覆盖三级预防体系,公司也由此形成了非常体系化的服务矩阵,覆盖生育健康、遗传病基因检测产品及服务:一级预防包括婚前及孕前携带者基因筛查,如脊髓性肌肉萎缩症、遗传性耳聋、叶酸代谢能力缺陷等;二级预防涵盖了NIPT、NIPT Plus和染色体拷贝数变异检测;三级预防包括全外显子组、全基因组测序等。 
全覆盖背后则是严谨的临床研究和详实的数据支撑,就在今年4月,来自家辉-贝瑞基因多中心的30万例 NIPT Plus 临床随访数据全球首发,再次印证了NIPT Plus 结合超声检查可以作为一线产前筛查手段在临床应用。
值得一提的是,贝瑞基因最近首发了胎儿临床外显子组检测(Clinical Exome Sequencing,CES)本地化解决方案,针对胎儿基因病检测报告周期长、本地化即时处理能力弱的问题,旨在通过提供样本采集及提取、临床外显子组捕获、DNA文库构建、高通量测序、数据分析与遗传解读一体化服务,为临床量身打造的本地化完整解决方案,助力国家出生缺陷三级预防体系在新时期高质量发展。
而伴随着三胎政策的开放,这样的布局或许还将随着政策红利的进一步释放获得更多回报。国家卫健委 2018 年 8 月印发的《关于印发全国出生缺陷综合防治方案的通知》指出,要为群众提供公平可及、优质高效的出生缺陷综合防治服务,预防和减少出生缺陷,提高出生人口素质和儿童健康水平。在落实出生缺陷综合防治方面,《通知》还指出,推动将婚前医学检查、孕前优生健康检查、产前筛查、新生儿疾病筛查等出生缺陷防治服务列入地方民生项目,纳入财政预算。
2021年8月30日,贝瑞基因的NIPT产品首次纳入北京市医保支付目录,项目价格为1475元/次。在此之前,深圳、天津等地也已经通过“民生工程”等将NIPT纳入了地方医保。
“未来3至5年,可能会有更多的地区将NIPT纳入医保支付范围,甚至不排除纳入国家医保的可能。”高扬对此持乐观态度。毕竟,如果比照国际市场,很多发达国家,如英国、德国、比利时、荷兰、法国等,均已将无创产前基因检测纳入公立医保范围。
手执利剑,探究未来
基因测序技术从 1975 年第一代 Sanger 技术发展至今,经历了二代高通量测序,如今已经进展到第三代测序技术。三代测序无需 PCR 扩增,大大缩短测序时间,在ctDNA和单细胞测序中优势明显。
今年8月,贝瑞基因的产品版图再次拓展,正式宣布了其第三代基因测序技术用于地中海贫血的临床转化成果。贝瑞基因的调查结果显示,相较于传统测序技术,三代地贫检测可将罕见型α地贫和β地贫的基因诊断率分别提升约40%和60%。
在高扬眼中,这仅仅只是开展三代测序的一个“开端”,却也由此彰示着贝瑞基因“未来将三代测序向更多应用场景深入拓展的决心和规划”。
尽管高扬特别强调,三代测序和二代测序是“互补”而非“取代”,但在地中海贫血之后,贝瑞基因也希望基于自己的三代测序平台,进一步开发针对先天性肾上腺皮质增生症、脊髓性肌萎缩症等单基因遗传病的三级预防检测产品。而随着三代技术的不断成熟以及成本的降低,未来测序市场格局也许将随之改变。
另一方面,贝瑞基因四年前的一个重大战略决定也正在开花结果。
2017年,贝瑞基因将肿瘤事业部剥离出来,成立了专注肿瘤全病程基因检测的和瑞基因。四年后,这家贝瑞基因的子公司已经在多个癌种进行了全病程布局。2018年4月,和瑞基因启动 PreCar 肝癌早筛项目,这是国内首个基于 NGS 技术开展的超大规模肝癌早筛前瞻性队列研究项目,也是目前全球更大、进展更快的肝癌前瞻性队列研究。两年后,基于 PreCar 项目的 cfDNA 全基因组测序肝癌早筛技术以 LDT 产品莱思宁的形式落地。不久前,和瑞基因发布了多癌种早筛最新研究成果,一次检测可实现包括肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌在内的中国六大高危癌种的早期筛查。高扬曾说,他对肿瘤早筛的信心甚至比无创产前筛查(NIPT)还要强一点。
“未来,我们致力于成为一家专注临床转化、前移服务及产品端口、推动健康大数据发展的基因科技公司。”高扬直言。无论是对于出生缺陷预防的政策判断,还是对于肿瘤早筛和伴随诊断领域的判断,贝瑞基因都是提前了3至5年去做好预判和规划,并由此布局研发管线和市场。而永远热衷于阅读行业原始文献作为放松活动的高扬,依旧如十一年前满腔热血的自己,以对未知的好奇和对技术可及的愿景,去探究“一管血”里的秘密。
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