周五，辉瑞董事会成员戈特利布(Scott Gottlieb)接受CNBC访谈时表示，美国新冠疫情可望于明年一月份初宣告终结。
继默沙东和Ridgeback Biotherapeutics公司联合开发的molnupiravir获得全球首批之后，口服抗新冠病毒诊疗研发再传捷报！辉瑞于11月5日宣布了其在研的口服新冠候选药物PAXLOVID的最新研究结果，其疗效之佳远超预期。
疗效惊人
该研究在全球招募受试者，受试者均为五天内出现症状的轻度至中度新冠患者，并伴随至少一项引发重症的危险指征（如肥胖、年龄＞60岁、糖尿病或心脏病）。共有1,219名成年人（其中美国人占45%，其他受试者来自南美洲、欧洲、非洲和亚洲）作为受试者按照1:1比例随机分配至治疗组和安慰剂组，持续五天每12小时分别口服一次PAXLOVID或安慰剂。
结果显示，出现症状后三天内服用PAXLOVID的患者（治疗组）在28天随访期住院或死亡率为仅为0.8%（389例中3例住院，无死亡），与之对照的安慰剂组住院或死亡率则为7%（385例中27例住院，其中7例随后死亡）。由此可见，症状出现后3天内开始治疗，PAXLOVID可将新冠轻症患者的住院或死亡率降低89%。
而症状出现3-5天启动治疗的患者中，服用PAXLOVID患者28天住院或死亡率为1%（607例中6例住院，无死亡）；安慰剂组住院或死亡率则为6.7%（41/612例中41例住院，其中10例死亡）。
本研究原计划招募3,000名患者投入后续临床试验。由于中期临床试验结果显示出“极为积极的压倒性疗效”，根据独立数据监测委员会的建议并与美国食品和药物监督管理局（FDA）协商后，辉瑞决定终止后续试验计划，通过提交上述数据向FDA寻求紧急使用授权（EUA）。受此消息影响，辉瑞美股盘前大涨10%。
作用机制
PAXLOVID是一种蛋白酶抑制剂抗病毒复方疗法，其成分为PF-07321332和利托那韦。

PF-07321332的分子结构式

新冠病毒是一种RNA病毒，在进入细胞后，它会利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链。这种长多肽链需要经过蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白，而SARS-CoV-2-3CL蛋白酶就是新冠病毒切割长多肽链的关键。
PF-07321332正是针对SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的抑制剂，可以遏制其蛋白酶活性进而阻断病毒复制。而且在临床前研究中，它没有表现出导致细胞DNA突变的活性。利托那韦则是为一种HIV药物，辉瑞称，PF-07321332与低剂量利托那韦合用有助于减缓PF-07321332的代谢或分解，使其在体内以较高浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。
蛋白酶抑制剂阻断新冠病毒复制的机理示意图
这款创新疗法的研发历史要追溯到2002年。彼时，为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1），辉瑞的研发人员发现3CL蛋白酶抑制剂，他们的研究发现了这款分子的前体PF-00835231，该分子在体外实验中能够强力抑制SARS病毒的3CL蛋白酶活性。
新冠疫情爆发后，科学家们马上想到了这款在研化合物，因为SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。后续的实验也证明了这一点。
不过，最初发现的这款化合物不能口服使用，面对新冠疫情的迅速扩展，研究人员“快马加鞭”对其进行了优化，生成了PF-07321332。2020年7月，科学家们首次合成出7毫克的化合物。
但要在人体中进行临床试验，7毫克的化合物是远远不够的。辉瑞公司的210名科学家通力合作，到10月份，他们已经合成了100克的化合物，两周之后，化学家们将合成能力提高到超过1000克。
科学家们的努力，让PF-07321332的临床试验得以迅速开展，也为今日的突破提供了强有力的支持。
新一代口服抗新冠病毒药物的问世，有望与新冠疫苗、中和抗体和其它新冠疗法一起，为人们提供多重保护，有效遏制疫情的发展。
疗效对比
值得注意的是，在疗效数据上，PAXLOVID被认为要优于默沙东的新冠口服药Molnupiravir，甚至可以达到新冠中和抗体药物的疗效水准。
意义重大
辉瑞公司董事长兼首席执行官艾伯乐（Albert Bourla）表示：“这些数据表明，该药物如果获得监管机构的批准或授权，有可能挽救患者的生命，降低新冠肺炎感染的严重程度，并消除多达90%的住院治疗”。
辉瑞称，如果PAXLOVID在成功完成临床开发计划的其余部分并获得批准或授权后，其可以更广泛地将其作为家庭治疗进行处方，以帮助降低疾病的严重程度、住院率和死亡人数，并降低暴露后的感染可能。此外在成人中。PAXLOVID已显示出对关注的循环变异体以及其他已知冠状病毒的有效体外抗病毒活性，表明其具有治疗多种冠状病毒感染的潜力。
辉瑞表示，将通过基于每个国家的收入水平的分层定价方法提供PAXLOVID，以促进全球范围内的公平获取。高收入和中高收入国家将比低收入国家支付更多费用。辉瑞已与多个国家签订了预购协议，并正在与其他几个国家进行谈判。并已开始并将继续投资约10亿美元以支持这种研究性药物的制造和分销。
业界专家评论称口服抗新冠病毒药的价格相对便宜，能给患者更多时间和更多机会获得有效治疗，不需要住院即可治疗，也能控制病情进展。
专家认为“口服抗新冠病毒药非常重要，现有治疗方法，如单克隆抗体等需要静注或注射，而且价格不菲，一般人仍“望药”兴叹。
最关键的是作为处方药，药房或网上药店都可以获取，服药方便。一旦自我感觉稍有不适，可以在家自我检测新冠病毒感染是否阳性，然后口服抗病毒药及时治疗。
实际上，新冠病毒感染或传染病将和其他病毒性流感合并为一类——呼吸系统传染性疾病。通过口服药治疗，再加上疫苗接种预防，这将是今后预防和治疗新冠病毒传染病的标准“套餐”。注意：合并有其他疾病患者感染新冠病毒的治疗，另当别论！需要遵从医生的指导和妥善治疗。
参考资料：
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Pfizer-unveils-oral-SARS-CoV/99/i13
https://www.breakthroughs.com/foundations-science/protease-inhibitors-fight-covid-19-stopping-virus-life-cycle

https://mp.weixin.qq.com/s/84DXh_wqrzocI2vfafcwvA
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作者：海哥，本文经授权发表，版权归属作者所有。
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