Viruses：疫苗研究中的系统bug

流感是由流感病毒感染引起的对人类危害较严重的急性呼吸道传染病。根据世界卫生组织（WHO）估计，全球范围内，每年季节性流感可导致65万例死亡，相当于每48秒就有1人因流感死亡。接种流感疫苗，是目前为止预防流感的最有效方法，但是由于流感病毒易变异的特点，一旦出现新的突变流感病毒株，原有的流感疫苗就会失去保护力。因此开发通用性流感疫苗成为目前研究的热点。

在接种新的流感疫苗时，以前被流感感染过或者接种过流感疫苗会影响个体免疫力以及机体对疫苗的反应。新型通用性流感疫苗的设计应该如何考虑先前免疫对疫苗效果的影响呢？2021年9月，一篇名为Universally Immune: How Infection Permissive Next Generation Influenza Vaccines May Affect Population Immunity and Viral Spread的文章发表在Viruses杂志上，详细揭露了新型疫苗设计与先前免疫和病毒逃避之间的关系，并提出，在未来疫苗开发的策略应该是防止更多变异株的出现。

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机体免疫系统bug-抗原原罪（OAS）

原始抗原过失（original antigenic sin , OAS），也称为抗原原罪，最早由Thomas Francis于1960年提出。这个理论指出，当机体初次感染一种病毒时，机体免疫系统会做出反应并形成记忆细胞，当该病毒再次侵入机体后，记忆细胞会迅速做出反应。但是机体免疫系统有时候会出bug，当该病毒出现变异，再次侵入机体，机体仍然识别这个病毒时未变异前的病毒，记忆细胞做出反应产生抗体，但是该抗体对变异后的病毒可能没有作用，进而使病毒出现免疫逃逸。

本文的研究团队提出机体以前感染流感病毒和疫苗接种会影响个体免疫力并影响疫苗反应，在下一代流感疫苗的研发中，应该主要研发能诱导针对几种流感毒株（异源免疫）和亚型（异源亚型免疫）免疫力的疫苗，以便在免疫人群更好的应用。

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未来疫苗研发与抗原原罪（OAS）的联系

T细胞活化疫苗：开发下一代疫苗以提供异源亚型保护一个策略是启动或增强T细胞，T细胞能够识别不同流感亚型的保守病毒肽。研究发现，T细胞具有降低疾病严重程度、降低病毒载量以及缩短症状持续时间和发热的基本保护功能，特别是在没有中和抗体的情况下，T细胞对新菌株表现出显著的交叉反应。

研究者指出，目前的季节性灭活流感病毒（IIV）疫苗接种策略甚至可能阻碍T细胞对甲型流感病毒（IAV）的免疫。研究者给出证据，反复季节性接种疫苗的囊性纤维化儿童与未接种儿童之间的比较表明，反复IIV接种阻碍了流感特异性CD8 T细胞群的扩张，但CD4 T细胞群未受影响。这种自然免疫力的丧失可能会阻碍未来机体对IAV的反应。

腺病毒载体疫苗：腺病毒载体是一种极具吸引力的疫苗载体。腺病毒载体疫苗可以自然感染粘膜组织，在粘膜组织中，刺激强烈的粘膜反应，并进一步驱动B细胞和T细胞反应的产生。此外，腺病毒载体疫苗可以感染多种细胞类型，DNA插入物可以相对有效地结合和表达，抗原可以通过MHC I和II直接或交叉快速呈现给CD8⁺和CD4⁺T细胞。

抗体依赖的增强作用（antibody dependent enhancement，ADE）是指某些病毒特异性抗体（一般多为非中和抗体）与病毒结合后，结合了病毒的抗体可通过其Fc段与某些表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒的感染性的过程。研究团队发现，在STEP HIV-1疫苗试验中，那些预先存在Ad5抗体滴度的人比那些接受安慰剂的人更容易感染HIV-1，这可能是抗体依赖的增强作用（ADE）导致的。因此，研究团队指出为了长期有效的T细胞应答，可能需要交替使用Ad载体或改变给药途径进行加强接种。

HA-Stem 疫苗：针对HA-Stem的疫苗，由于HA-Stem区序列高度保守，可诱发机体产生靶向HA-Stem区的流感病毒广谱性中和抗体（bnAbs）。由于这类bnAbs识别高度保守的Stem区，阻止病毒的膜融合过程，可对多种亚型起保护作用。

研究团队提出，马赛克疫苗（镶嵌疫苗）的开发可能会变得越来越重要，因为它可以为不同菌株提供更广泛的保护，可以预防逃逸并诱导的机体免疫反应。马赛克疫苗可以通过启动多种IAV亚型来减少非中和抗体的产生，并减少发生增强型呼吸道疾病（ERD）的机会。虽然马赛克T细胞激活纳米颗粒型疫苗目前尚未开发，但已经证明嵌合HA-Stem 疫苗可产生强大的异源亚型免疫。

通用性流感疫苗未来的方向

开发下一代通用性流感疫苗的道路是复杂的，必须建立在先前免疫的基础上。本文的作者在文章的最后提出，不同类型的疫苗存在不同的障碍。

接种广泛中和HA-stem疫苗的个体可能具有不同的效力水平，这具体取决于其先前的激发史。
通过T细胞激活疫苗接种的个体先前的疫苗先前的激发史也有可能影响疫苗的效果。研究表明预先存在的抗体可能抑制交叉反应性T细胞反应，并且预先存在的对一种IAV亚型的免疫可能影响对同一亚型新变体的反应。
先前接触腺病毒疫苗载体也会影响疫苗效力，交替使用Ad载体可能会增加机体免疫力。

在未来，需要通用IAV疫苗来提高全球对季节性流感和大流行性流感毒株的防备能力。然而，下一代疫苗要防止新的变异的产生，而不是在免疫压力下不断导致病毒变异和逃逸。

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小结

目前，在针对病毒疫苗的接种中，变异病毒株不断出现，机体免疫力与病毒之间的博弈一直未有突破。在本文中，作者提出先前免疫形成的免疫记忆，不仅仅有保护作用，可能也会促使产生免疫逃逸或对新疫苗不敏感。这为未来通用性疫苗的开发提供了研发思路。作者在文中提出针对防止病毒变异开发疫苗的方法值得广大开发疫苗的科学家进行思考。

参考资料：https://www.mdpi.com/1999-4915/13/9/1779

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