本文系深潜atom第259篇原创作品
“我们认为康立明生物最新发布的数据结果，特别是PPV（阳性预测值）及NPV（阴性预测值）存在误导。”2021年6月2日，高盛集团分析师发表上述结论。同时有业内人士公开质疑康立明5月29日国际肠道日就旗下产品“长安心”高调发布的“早筛前瞻性筛查研究数据”，并明确批评康立明的试验和数据存在诸多漏洞，数据真实性存疑，且根本“不是前瞻性临床研究”。
此前，康立明在“529肠道安心日”公布了自己的“前瞻性试验”数据，想借此进入筛查市场，然而却受到高盛集团医药行业著名分析师的公开质疑，这让康立明再次陷入信任危机。
这不是康立明第一次被质疑，康立明作为基因诊断早期玩家，其基因辅助诊断产品“长安心®”是国内最早获得CFDA三类证书的基因辅助诊断产品，但也明确了其产品适用范围仅限于院内场景，而长安心®已经在500+医院使用，受众不可谓不少。但康立明并不满足于院内辅助诊断的一亩三分田，希望能够进入更广阔的筛查领域，擅自突破产品适用范围，在C端违规售卖三类医疗器械“长安心®”。
△长安心®
01
被乱用的证书，
康立明C端生意问心有愧
今天，在一线城市大医院，大部分医生不论在科研还是在临床领域，都深度参与基因检测，对这项技术的效用再无质疑。随着基因检测技术的成熟，癌症周期也被大概分成四个阶段：预测、早期筛查、诊断、治疗和监测。在漏斗中的四个阶段，各自衍生了大量的基因科技企业。特别是越往上游，市场空间和想象力越大，导致无数企业拼命想要进入上游环节。
特别是药监局审批的基于粪便的DNA筛查诊断产品越来越多。比如基于粪便SD2-DNA的筛查产品，基于粪便FIT-DNA的筛查产品等，但是证书的适用范围决定了产品的天花板。这也是康立明拿着辅助诊断证书却一心想进入筛查市场的原因。
关于康立明，我们此前也曾写过《康立明的困局：C端卖不动，B端被抢占，昔日独角兽还剩多少家底》，详细的论述了康立明逐渐落后的过程，然而康立明依然不为所动，在违规的路上一去不返。
肠癌现今是世界第三大常见的癌症，其中，结直肠癌是主要的肠癌类型。刚出炉的2020全球癌症报告中，结直肠癌在全球癌症中新发病193.16万人，发病率排第三，死亡人数93.52万人，死亡率排第二。目前肠癌的筛查，主要有结肠镜检查、粪便潜血检测（FOBT）、粪便脱落细胞DNA检测三种常见的检查方式。现阶段最主要的检测方式还是结肠镜检查，在常规的二甲医院或三甲医院都可以完成检查。
关于结肠镜检查方法的普及，让很多人对于基因筛查存在性产生了怀疑。实则，粪便类检测方式却有更广阔的应用场景和必要性，与肠镜并不存在竞争上的冲突。两者之间的协作的方式更加合理，依靠基因产品检测的简便性可以完成大人群的癌症风险筛查，而后通过结肠镜或者病理等检测方式进一步确诊。
我们再回到长安心®，其适用范围：“本试剂盒适用于临床医生建议做肠镜检查的患者的辅助诊断，不能作为肿瘤早期诊断或确诊的依据，仅作为辅助诊断供临床医生参考。”
△长安心®认证详情
也就是说，长安心®只能够在院内场景使用，场景的限制，让其和肠镜存在巨大的冲突。患者都已经到了医院，可以直接使用肠镜检查，那么长安心®的需求将会小很多。
其次，长安心®产品并未进入医保，也就是说需要患者自费，长安心®的价格可是远比肠镜的价格更贵，患者自然不愿意选择长安心®。
在基因检测行业，不同的样本有着最适合自己的应用场景。比如血液样本，更适合在院内取样，在专业的医务人员操作下，才能够更好的确保流程的顺畅。而粪便类的排泄物，则是更适合体检机构或者居家筛查，相比较容量有限的医疗机构，院外明显有着更广阔的应用市场，理论上更适合基因检测产品。
或许是因为院内场景的挣扎，康立明动了C端的念头，忽略了其并不具备售卖资格，更何况是大人群的筛查。辅助诊断和诊断完全是两码事，辅助诊断在临床上不能单独使用，也就是说检查结果阴性不能说明没事，阳性也不能说明有事，需要进行进一步的诊断。因此长安心®只能给病人，即“建议做肠镜的患者”使用，只能给临床医生做“参考”，不能用于“无症状的”筛查人群和C端售卖。
然而，在康立明看来，用户数量似乎远比法规更加重要，在京东看到的销售单价超过千元。康立明创始人在官网写到“多年的大肠癌科研背景和严谨的产品开发工作让我有底气向朋友们推荐 ‘长安心’这一可靠的大肠癌早期检测方法。”在产品宣传页也拼命宣传自己适合C端使用，绝口不提自己其实是个辅助诊断产品。然而，康立明的产品并未受到消费者的认可，纵使无视法规，奈何销量依然不高。
△康立明京东旗舰店
我们不否认康立明在肠癌基因检测领域的贡献，但是智者仁心，与消费品相比，医疗中每一个数字背后都是一个活生生的人，在没有医生参与的情况下，每一次误诊或者漏诊，改变都是一个人或者一个家庭的运行轨迹。企业要以商业化为先，但是这个前提是你要对得起你的用户，而不是以自己的利益为先。
02
长安心没做前瞻性试验？
资本市场公开质疑
2018年11月长安心®获批三类医疗器械注册证，是国内首个获三类医疗器械注册证的粪便DNA肠癌检测试剂盒，看上去拓宽了肠癌筛查的边界，实则实用性并非想象中那么高。
2021年，“529肠道安心日”，长安心®在获批上市后各类项目中的前瞻性筛查研究数据正式披露，截至2021年3月，包括中山大学附属第六医院、南昌大学第一附属医院、东莞市人民医院在内的科研合作试点共完成78773例前瞻性筛查，有4913例受检者长安心检测呈阳性（阳性率6.24%），其中1964例进行了肠镜复查（肠镜依从性39.98%），一共发现413例肠癌、469例腺瘤、427例其他息肉，长安心阳性预测值（PPV）为66.6%（其中肠癌的阳性预测值为21%）。而来自国家重点研发计划“中国结直肠肿瘤筛查和干预技术研究”数据显示，长安心针对筛查人群的阴性预测值更是高达99.9%。
△试验详细数据
前瞻性实验是早筛产品的必要条件，也是康立明意图进入筛查计划的关键。前瞻性试验首先要把全部产品检测结果和肠镜对标。而康立明近8万的受检者只有不到2000人完成了肠镜检查。没有肠镜作为金标准的对照，就根本不是前瞻性试验。
实验中，阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）是早筛产品中的重要指标，阳性代表癌症风险，阴性代表正常，PPV和NPV的数值越高，则预测越准确。然而现实中，两者往往是冲突的，算法的调整往往会导致一个数值提高的同时另外一个数值降低，调高PPV数值可以降低误诊，调高NPV数值则可以降低漏诊，这其中的平衡很难把握。
根据美国FDA和国家药监局的要求，息肉是良性病变，不计入到肠癌筛查的统计数据中。PPV计算公式的分子是肠镜下检查结果为进展期腺瘤，不是广义的腺瘤和肠癌的受检者，分母是全部阳性受检者。而长安心®此次公布PPV的计算也很让人费解。分母是部分阳性受检者，4913例阳性受检者只选了1964位；分子用了检测结果为息肉，腺瘤和肠癌的全部受检者。如此刻意扩大分子，缩小分母，制造了一个66.6%的PPV。
癌症早筛产品的注册临床试验要求所有入组受检者都必须完成肠镜检查，用产品检测结果对标肠镜诊断结果。然而在78773位受检者中，长安心®检测阴性用户并未进行肠镜的进一步诊断，无论怎么计算，都无法为99.9%的NPV提供事实数据支持，这个数据并不具备可靠性。
此外，美国肠癌早筛标杆产品Cologuard万人前瞻性注册临床试验的数据表明，进展期腺瘤与肠癌检测结果的比例为10：1。然而在长安心®阳性用户近3000人未完成肠镜复诊，在其数据中，进展期腺瘤与肠癌检测比例近乎1:1。可以说，这次实验有巨大的数据问题，然而康立明贸然给出的数据，则会诱导广大患者。
数据作假可轻可重，几年前硅谷明星生物科技公司Theranos近600亿的“血液检测”神话破灭，轰动全美，几乎让“血液检测”与“欺诈”几乎画上了等号。虽然相比较Theranos的产品，已经获得认证的长安心®的检测能力已经得到认可，然而过度的包装则会过犹不及。外行看热闹，内行看门道，做基因检测的企业并非康立明一家，底层技术也并非一家独享，你的数据真假，技术真假，很难骗得过专业人员。
这种行为，一旦被实锤企业也将被资本市场所唾弃。高盛集团医药行业分析师针对长安心®质疑或许只是一个开始，一个企业的诚信被质疑，后续的一些列发展也将受到制约。
在老玩家拼命拓张市场和越来越多的新玩家入场之时，留给康立明的时间明显越来越少。我们明白康立明的处境，但是医疗产品并非一蹴而就，需要长时间的打磨，企业着急了，受伤的总是患者。
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