新一轮生物技术革命将如何颠覆未来？这些雄心勃勃的合成生物学家最了解答案。
本期「合英才 生万物」人物系列专访嘉宾，是来自中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的司龙龙研究员。
新冠病毒疫情大流行期间，病毒学相关的研究加速开展，同时也推动了多学科的交叉创新。人体器官芯片就是一项典型的多学科交叉技术。
“人体器官芯片可以在体外重现人体器官的生理结构、功能和环境，有助于科研工作者研究人器官生理条件下的病毒生物学，包括病毒感染后的宿主反应、抗病毒药物的评价和发现等。” 中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所（以下简称 “合成所”）司龙龙研究员解释。
他在合成所的研究方向为 “病毒感染与防治研究的新策略和新系统”，恰好结合了他在博士期间和博后期间的主要研究。
图丨司龙龙研究员（来源：受访者）
司龙龙于 2017 年博士毕业于北京大学医学部，师从北京大学药学院院长、天然药物及仿生药物国家重点实验室主任周德敏教授，主要研究的课题是：一、利用小分子探针捕捉抗病毒药物靶点；二、引入非天然氨基酸阻止病毒正常复制过程，进而将病毒转化为病毒疫苗。
博士毕业后，司龙龙赴哈佛大学 Wyss 研究所、哈佛大学医学院做博士后，从事生物医学工程、合成生物学方向的研究，其实验室 PI 是 Wyss 研究所创始主任、人体器官芯片大牛 Donald E. Ingber 教授，Ingber 教授团队在机械生物学、组织工程学、系统生物学、纳米生物技术和转化医学方面都取得了多项重大进展。
人器官芯片助力病毒生物学和抗病毒药物研究
“2010 年 Ingber 教授在 Science 刊文，提出了世界上首个人肺器官芯片模型。随后便有更多的学者加入到器官芯片的研发中，目前人体大部分器官的芯片模型都完成构建。” 司龙龙说，“构建人体器官芯片模型后，真正将其应用在医学、生命科学的研究中才是更重要的。”
今年 5 月，司龙龙作为第一作者的论文在 Nature 子刊发表，研究重塑了人肺气管芯片，并基于该芯片模拟病毒（甲型流感病毒和 SARS-CoV-2 病毒）在人肺气管中的感染和抗病毒药物治疗的情况，展示了该芯片在病毒生物学基础研究、药物开发上的潜力。
文章指出，传统的病毒生物学和抗病毒药物临床前研究模型具有一定的局限性：体外培养的细胞系或人原代上皮细胞无法反映人体器官高度分化的组织结构和功能；人呼吸道组织的体外培养无法长时间存活、且资源稀缺；人肺类器官虽然可以提供肺器官上皮组织，但是目前还没能实现气 - 液界面培养，而且还无法实现人肺器官水平的体外重构，比如缺少上皮 - 内皮相互作用、粘膜纤毛的清除、血流、免疫细胞的募集等，而这些生理功能在病毒感染肺的过程中具有重要作用。人肺原代细胞在 Transwell 上的培养可以支持气 - 液界面的形成，但其静态培养的特点无法进行临床和生理相关的药代动力学研究。动物模型与人体存在种属差异。
人肺气管芯片可以在体外更好地重构人肺气管的生理结构与功能，模拟生理环境的动态变化，为相关疾病研究和药物开发提供人生理相关的临床前研究模型。如图所示，芯片由高度分化的人肺气管上皮细胞和肺血管内皮细胞组成，上部分是空气通道，下半部分是血液通道。在空气通道引入病毒颗粒，可以模拟呼吸道病毒感染；在血管通道引入免疫细胞，可以研究病毒感染诱导的免疫细胞反应；此外，在空气通道或者血管通道，还可以引入药物，分析药物的抗病毒效果。
图丨人呼吸道器官芯片（来源：研究论文）
研究人员首先使用六种不同甲型流感病毒株感染器官芯片，发现细胞产生的病理变化以及不同毒株的感染强弱情况都与临床结果十分类似。
随后研究人员使用一线抗流感药物奥司他韦、蛋白酶抑制剂药物 nafamostat 和 Trasylol 进行治疗效果的评估，奥司他韦在器官芯片上的表现与其临床使用效果几乎一致，此外研究还发现 nafamostat 与奥司他韦联用还可以将奥司他韦的治疗窗口期从 48 小时增加到 96 小时。
“这表明它可以作为一个有用的临床前模型，用于评估在对肺部感染的潜在治疗方案。”
面对 COVID-9 疫情大流行，该课题组在新冠病毒基因组公布的第二天便开展了基于人器官芯片的抗新冠药物发现与开发研究，基于人器官芯片的潜在药物评价结果得出了与后来公布的临床试验结果相似的结论，例如氯喹、羟氯喹在临床上无法有效治疗新冠；而阿莫地喹可以抑制病毒入侵宿主。
与此同时，该项研究的合作者西奈山伊坎医学院的 Benjamin R. tenOever 团队也在动物模型实验中也证实了阿莫地喹的体内效果。
论文的预印本在去年发表之后，Medicines for Malaria Venture 公司便关注到了阿莫地喹这一药物，在结合其他研究者类似的研究后，该公司推进了阿莫地喹的临床一期试验。
司龙龙表示，他们现在也正在和一些公司合作，进行阿莫地喹治疗新冠的临床试验。
提高从临床前实验到临床试验的成功率
“从临床前研究（动物实验）进阶到临床试验，失败率会显著提高，大概有 80-90%。”
动物模型与人体存在种属差异，无论一种新药在动物模型中如何地安全有效，在进入到临床试验时都有可能失败，“所以基于传统模型的新药研发是一个高投入、高风险、低回报、低效率的过程，一旦失败不仅会造成资源的浪费，而且会危害临床受试者生命安全。”
“人体器官芯片是一个新兴领域，可以在体外模拟人体器官的生理结构和生理功能，用于疾病的研究或者药物的发现，有望增加新药研发的成功率、缩短周期、节约成本，也有望促进基础研究成果的临床转化。”
司龙龙也指出，当前的人体器官芯片仍然有一些不足，现在培养的细胞以上皮细胞和内皮细胞为主，真实的生理情况往往更加复杂，但制作更加系统的器官芯片难度更大。而当需要研究免疫系统对病毒感染的反应时，在通道里加的是单独的某一种免疫细胞，是以单一因素去研究的，缺少综合性和系统性的研究。
越来越多的人认识到只有整合了多个器官芯片，才能够更真实还原出人体情况，为药代动力学、药效动力学等研究提供商业化模型。Ingber 教授也在 2011 年在 Trends in Cell Biology 上刊文提出了 “人体芯片（The human-on-a-chip ）” 的概念，将人体系统的各类器官芯片彼此连接，在体外模拟出一个更接近完整人体的模型，用于更复杂的研究。
图丨 The human-on-a-chip concept （来源：Donald E. Ingber 研究论文）
司龙龙介绍到，“作为器官芯片领域的早期参与者，Ingber 教授也提出了一个长远的目标，希望将来能够用器官芯片取代动物实验。”
病毒合成生物学 + 个性化器官芯片
结合博士和博后的研究内容，司龙龙提出了他在合成所未来的三个主要研究方向，一是开发合成生物学工具调控病毒的生命过程，将病毒转化为疫苗或者生物材料。
这一方向是他博士课题的延续，他在 2016 年就曾以共同第一作者身份发表论文，介绍了利用生物正交的蛋白质翻译系统和非天然氨基酸控制病毒蛋白质的翻译，进而控制病毒复制，从而将野生病毒转化为复制可控的病毒疫苗。
他的第二个研究方向是继续人体器官芯片的研究。
第三是整合前两项研究，开发个性化器官芯片，进行差异化的研究，进而开发针对不同人群的个性化疫苗。
“我个人认为现在的疫苗设计更多地适用于健康的成年人，而适用于婴幼儿和老年人的疫苗种类较少甚至匮乏，后两者自身的免疫系统较弱，是需要重点保护的群体。”
据了解，新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）中提到：“适用对象为 18 周岁及以上人群，18 岁以下人群不建议接种。” 近期全国各地才陆续开展 18 岁以下人群疫苗接种工作。
“可以使用来自不同人群或者个体的细胞构建个性化人体器官芯片，在开发疫苗或者药物时，就能够评价其在不同群体或者个体中的安全性和效果，以获得适用于特定人群或者个体的疫苗或者药物。”
“这是我自己目前的想法，后期需要投入大量的时间和精力，这是一个长期探索的过程。”
前文提到的 Ingber 教授，在科研以外也创办了多家公司，推动技术不断落地，其中做器官芯片的 Emulate 公司在近日获得了 8200 万美元的 E 轮融资，该公司有脑、肠、肝、肺、肾等器官芯片，并与阿斯利康、强生和科文斯等公司达成合作。
当被问及是否也同样有产业落地计划时，司龙龙表示，如果前期的研究顺利，后期也会有产业化的计划。
参考资料：
  • https://wyss.harvard.edu/news/human-organ-chips-enable-rapid-drug-repurposing-for-covid-19/
  • https://www.nature.com/articles/s41551-021-00718-9
-End-
点击关注生辉SynBio，专注于合成生物学科研及产业化的全链条内容和数据品牌↓↓↓
——「合英才 生万物」往期  ——
用新型质谱精准定量研究蛋白复合物，开发更有效的肿瘤免疫疗法丨专访施小山
突变率提高23万倍、可一天完成变异筛选，新型定向进化系统或可用于哺乳动物细胞 | 专访易啸
继续阅读
阅读原文