前段时间，JAAPA发表的一篇文章就Andexanet alfa抗凝逆转剂（俗称“解药”）进行了讨论，并就其应用提出了安全、有效的指导原则。
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逆转药物
在发生危及生命或无法控制的出血时，华法林和肝素等抗凝药物可使用维生素K和鱼精蛋白等抗凝逆转剂逆转抗凝作用。2018年4月，FDA批准了idarucizumab（人源性抗体片段）用于逆转达比加群在严重出血或需进行紧急手术的患者中的抗凝作用。同年，美国食品药品监督管理局（FDA）又批准了Andexanet alfa用于逆转阿哌沙班或利伐沙班的抗凝作用。
临床试验显示，Andexanet alfa可以使服用阿哌沙班和利伐沙班患者的抗Xa因子活性分别下降94%和92%。在2-5min内，100%的患者凝血酶活性生成。
适应证、剂量和管理
Andexanet alfa是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，适用于因危及生命或无法控制的出血而需要进行逆转抗凝作用的阿哌沙班或利伐沙班服用者。
Andexanet alfa的使用剂量应取决于Xa因子抑制剂的种类、剂量，及最后一次用药的时间：
➤低剂量方案是静脉注射400mg（目标速率为30 mg/min），随后以4mg/min的速度输注2h；
➤高剂量方案为静脉注射800mg（目标速率为30 mg/min），随后以8mg/min的速度输注2h。
不良反应和禁忌证
在临床试验中，没有关于Andexanet alfa严重不良反应或临床毒性反应的报告。其主要不良反应为局部注射部位反应、尿路感染及肺炎。
在Andexanet alfa治疗期间及治疗后30天内，可能会发生血栓栓塞事件、心脏事件和猝死。因此在治疗后应尽快重启抗凝治疗。制药公司表示，Andexanet alfa无禁忌证，也没有药物相互作用的相关报道。
临床药理学
Andexanet alfa可结合并隔离利伐沙班和阿哌沙班的活性部位，逆转Ⅹa因子抑制剂相关的抗凝作用。Andexanet alfa能通过结合和抑制组织因子途径抑制物的活性来显示其促凝作用。Andexanet alfa的分布体积约为5L，与人体血液体积相当。其清除率约为4.3L/h，半衰期为5-7h。
监测时间
在临床上实践中，应告知患者Andexanet alfa可增加血栓栓塞事件风险，并教会其识别出血相关症状。若患者出现持续咳嗽、下腹疼痛或骨盆疼痛、一侧身体虚弱、说话或思考困难、一侧脸下垂、视力模糊、胸痛、尿液或痰中带血，需拨打急救电话。如果患者出现其他症状，应咨询其初级保健提供者。若无法立即获得初级保健提供者的帮助，则需寻求紧急医疗救助。
动脉和静脉血栓栓塞事件、缺血事件和心脏骤停的体征和症状应由跨学科医疗团队（包括医生、医师助理、护士和药剂师等）在服用Andexanet alfa期间和之后进行监测，并告知患者在出院后进行监测，包括腿部肿胀、疼痛、发热、红斑、呼吸困难、胸痛、感觉异常、瘫痪、低血压、精神错乱及心输出量低等。部分患者可无症状。在患者症状缓解后，应尽快恢复抗凝治疗，以降低血栓栓塞事件风险。
目前，尚未在妊娠期女性中进行Andexanet alfa的充分研究，因此其在该群体中的安全性尚未明确。此外，也没有在母乳中是否存在Andexanet alfa，或Andexanet alfa对产奶量及母乳喂养儿童影响的信息。
总体而言，在使用Andexanet alfa后，老年患者和年轻患者之间未观察到任何差异，包括药代动力学方面的差异。
临床意义
与华法林相比，DOACs可降低大出血风险。尽管与华法林相比，DOACs需要更少的监测，但DOACs缺乏逆转剂，这令人担忧。在Andexanet alfa获批前，idarucizumab是唯一的解毒剂，可用于达比加群的逆转。
对于服用阿哌沙班或利伐沙班，且需要紧急Ⅹa因子逆转剂的患者，Andexanet alfa已被证实可恢复止血，从而提高这些抗凝药的安全性。研发类似Andexanet alfa的逆转剂，有助于Ⅹa因子抑制剂服用者实现最佳抗凝。
十大要点
1. 与华法林相比，直接口服抗凝剂（DOAC）（包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、贝曲沙班和达比加群）具有半衰期短、与其他药物相互作用少、与食物无相互作用、无需进行常规检测等优点，但患者仍有发生出血事件的风险。
2. FDA已批准了阿哌沙班、利伐沙班和达比加群的特定逆转剂。这些药物的批准提高了DOAC的整体安全性。
3. Andexanet alfa已被批准用于因危及生命或无法控制的出血而需要进行逆转抗凝作用的阿哌沙班或利伐沙班服用者。
当Andexanet alfa无法获得时，《2020 ACC专家共识：口服抗凝药患者出血管理的决策路径》建议给予凝血酶原复合物或活化的凝血酶原复合物进行逆转。不建议进行Andexanet alfa的标签外应用，以逆转艾多沙班和贝曲沙班的抗凝作用。
4. Andexanet alfa是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，可结合并隔离利伐沙班和阿哌沙班，也能结合并抑制组织因子途径的抑制物。半衰期为5-7h。
5.临床试验显示，Andexanet alfa可以使服用阿哌沙班和利伐沙班患者的抗Xa因子活性分别下降94%和92%。在2-5min内，100%的患者凝血酶活性生成。
6. Andexanet alfa的指征剂量取决于Xa因子抑制剂的种类、剂量，及最后一次用药的时间：
➤低剂量方案是静脉注射400mg（目标速率为30 mg/min），随后以4mg/min的速度输注2h；
➤高剂量方案为静脉注射800mg（目标速率为30 mg/min），随后以8mg/min的速度输注2h。
7.在进行Andexanet alfa治疗后，应在合适时间尽快重启抗凝治疗。
8.在Andexanet alfa治疗期间和治疗后30天内，可能会发生血栓栓塞事件，包括缺血事件、心脏事件和猝死。因此，应密切监测患者的血栓栓塞事件症状和体征。在临床试验中，Andexanet alfa的其他最常见不良反应包括局部注射部位反应、尿路感染及肺炎。
9.出院前，应告知患者其血栓栓塞事件风险。当患者出现提示血栓栓塞事件的急性症状（如持续咳嗽、胸痛或压痛、下腹部/骨盆疼痛、单侧无力/面部下垂、难以思考/说话困难、视力模糊，痰/尿中带血）时，应拨打120求救。除此之外，患者还应警惕腿部肿胀、疼痛、红斑、呼吸困难、苍白或感觉异常等症状。
10.在孕期妇女中，尚未对Andexanet alfa进行充分研究。目前也没有发现Andexanet alfa在母乳中存在的相关信息。
参考文献：
[1]Sherrie R. Webb. Andexanet Alfa for Anticoagulant Reversal. ACC. Mar 26, 2021.
[2] Jenna Hill Sewell, LaKeisha Williams, Ellen McKnight, et al. What is the role of andexanet alfa in the reversal of anticoagulant effects?. JAAPA 2021; 34: 8-9.
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关键词
药物
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达比加群
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阿哌沙班