防走失，电梯直达安全岛报人刘亚东A 
来源：科工力量
作者：清柠
前言
8月26日，陈阿姨从上海瑞金医院出院了。
她进医院的原因，是弥漫大B细胞淋巴瘤。作为成年人身上最常见的淋巴系统肿瘤，这类肿瘤很容易复发，后续治疗效果也不显著。如果患者像陈阿姨一样属于高龄群体，一些手术和化疗也无法进行。
不过这一次，她的治疗相当成功：在8月底的PET-CT检查中，陈阿姨体内肿瘤细胞已经消退，住院不到两个月，她就可以回家了。
陈阿姨关注的，是自己的病情。媒体关注的，却是药物的费用：一份泄露的药品收款凭证显示，她使用的药物，购药款达到了120万元人民币。高昂的价格，神奇的疗效，也让“120万一针抗癌药”的标题，在社交平台中甚嚣尘上。
讽刺的是，被这场舆论狂欢捧上风口的“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”（CAR-T），似乎并没有那么神奇。
01
高效便捷的疗法
比起中文学名，CAR-T的英文缩写，对药物原理展示的更简洁。想要理清CAR-T的原理，也不妨从这个名字入手。

CAR-T中的T，指的就是T细胞。这种细胞源自骨髓，在胸腺中分化，并通过淋巴和血液循环发挥免疫功能。T细胞的细分种类有很多，整体而言，就是调动体内免疫反应，杀死体内有问题的细胞，是免疫战线的“指挥官”。
CAR-T疗法中的主要步骤，就要从患者血液中分离T细胞，进行改造和培养。这有点像从战乱小国中挑选优秀军官，送到大国军事院校进修。让军官拉起一帮自己的队伍，使用更强的武器回国平叛。T细胞要做的，实际上也差不多。
CAR-T中的CAR，相对复杂一点。它的全称是嵌合抗原受体（CAR），能和肿瘤细胞表面特定蛋白质或抗原结合。这些受体并非自然存在，而是人工筛选合成，相当于T细胞“军官”进修学习的“军事技能”和“武器”。有了这些受体，提取的T细胞才能发挥作用。
有了T细胞，加上受体。还要把改造的CAR-T细胞送回患者体内。它们会自行增殖，通过特殊受体结合对应肿瘤细胞，让免疫系统消灭肿瘤。由于针对性强，又是自身免疫。理想情况下，CAR-T疗法最终结果就是让“体内肿瘤消失”。
如果不论技术复杂性，仅从实际结果评价。CAR-T疗法的流程相当简洁：提取T细胞和输回CAR-T细胞只要几个小时，培养细胞只需几周。同操作更为复杂的化疗和手术相比，CAR-T确实算是“省力省心”。
不过CAR-T疗法的故事，到这里还没完。
02
效果有限的神药
国内针对CAR-T疗法的宣传中，离不开一个外国人：Emily Whitehead。
她在2012年因急性淋巴细胞白血病（ALL）两次复发，选择参与诺华CTL019的I期临床试验（而诺华也一直以高价特殊药物引人关注——笔者注）。她在接受治疗后，由于CAR-T细胞反应过度，引发了细胞因子释放综合征（CRS）。
简单来说，免疫细胞产生巨量细胞因子，导致免疫细胞杀死肿瘤细胞后敌我不分。不过Emily是幸运的，医疗团队通过免疫抑制药物，控制住了免疫反应。她在体内肿瘤细胞消失后，每年都会拍一张“肿瘤未复发”的纪念照。这张照片也已经连续拍摄了九年。
（图为Emily Whitehead）
不过我们把Emily和陈阿姨的故事连起来，就会发现一个问题：CAR-T疗法针对的，都是淋巴瘤或者白血病，其他领域却少有报道。这款“癌症神药”，好像也是“捡软柿子捏”。
CAR-T细胞目前适用范围有限，与它针对的目标有关。该疗法最早针对的抗原，是癌变B细胞表面的CD19。就算后来增加新抗原CD22，依旧绕不开癌变B细胞。
抗原少，识别目标范围就小，针对的肿瘤种类也会大幅降低。如果肿瘤细胞变异出新抗原，还会逃过CAR-T细胞的识别，导致肿瘤复发。
CAR-T让肿瘤消失，却不等于治愈。
美国宾夕法尼亚大学此前针对急性淋巴细胞白血病的CAR-T治疗研究也指出：30名患者中，患者治疗后寿命达到6个月的占比为78%，并非100%。CAR-T显著缓解了肿瘤发展，然而抗癌之路并没有走完。
CAR-T疗法当中，经常提到的另一个词是“实体瘤”。非实体瘤，往往是松散的肿瘤细胞在体内漂流，更像游击队。实体瘤则是肿瘤细胞聚在一起，在身体各处安营扎寨，化身正规军。二者的清除难度，显然不是一个量级。
（实体瘤复杂的细胞构成）
识别抗原，定点清除的CAR-T细胞，更像是特种部队：打游击队相对容易，单枪匹马对付大批正规军，心有余而力不足。与抗原统一的非实体瘤相比，实体瘤可能有多种肿瘤细胞，每个细胞的抗原不统一。这样的条件，CAR-T疗法也难以大显身手。
患者是淋巴瘤和白血病，CAR-T会很有效。如果是神经母细胞瘤或者肝细胞瘤这种实体瘤，CAR-T的治疗就会很艰难。
除了上述限制，CAR-T依赖免疫细胞，也让它成为了一把双刃剑。免疫细胞迅速起效，往往会产生“细胞因子风暴”，引发过度免疫，甚至影响脑部功能。如果使用托珠单抗、糖皮质激素等免疫抑制药物，CAR-T的疗效又会打折扣。如何平衡治疗代价又变成了难题。
这个世界不存在药神，也不存在神药，CAR-T能做的也很有限。
03
似曾相识的狂欢
CAR-T的疗效说完了，120万元的“天价”，似乎又成了新问题。
考虑到CAR-T疗法的流程，这个问题并不是问题。CAR-T疗法从患者提取T细胞，每个人的T细胞都是独一无二，对应的治疗自然高度个性化。CAR-T后续的细胞培养和储存运输，也要对标活细胞培养规格，带来的就是高昂的治疗成本。
如果把120万的价格，同国外同类产品相比：诺华的Kymriah是47.5万美元；吉利德旗下凯特的Tecartus报价37.3万美元；百时美施贵宝的Abecma价格41.95万美元。单纯比较汇率的话，国内的CAR-T产品似乎太便宜了点。
（图为百时美施贵宝的Abecma，大多数CAR-T产品的包装都是类似的输液袋）
然而医疗领域的消费价格，不能只按照汇率比较。按照国际货币基金组织给出的购买力平价计算，1美元的购买力，约为4.2元人民币。换算之后，上述厂商的CAR-T疗法价格，基本在150万到200万人民币上下。
据行业人士透露，国内CAR-T疗法市场成熟价格预期，基本在50到80万人民币左右。目前该疗法价格高昂，主要还是填补前期的研发成本。
以复星凯特为例，针对旗下CAR-T产品阿基仑赛，公司已累计投入研发资金人民币6.7亿元。其竞争对手药明巨诺，2019、2020两年累计研发开支也已超过3.5亿元。
但是国内狭小的淋巴瘤市场，也承担不起这款高价的神药。目前获批的CAR-T药品中，复星凯特的阿基伦赛和药明巨诺的瑞吉伦赛，治疗的都是复发难治性大B细胞淋巴瘤。以中国流行病学为基准，淋巴瘤整体发病率为万分之一，患者规模不高于15万人。
按照大B细胞淋巴瘤接近三分之一的患者占比计算，适应症群体规模约为5万人。考虑到我国淋巴瘤患者群体偏小，这一数据还可以缩小到3~4万人。要求这3万人都能掏出120万，去买单一个不能治愈的疗法，实在过于苛刻。
尽管如此，国内医疗市场依旧对CAR-T疗法充满信心。今年6月22日，中国国家药品监督管理局发出公示，复星凯特的阿基仑赛注射液正式批准上市。不到90天，药明巨诺同类药物瑞吉伦赛也获批上市。一年之内两款药物上市，让2021年变成了“CAR-T元年”。
国内企业能够如此“胆大”，离不开资本的撑腰。据毕马威相关统计，去年国内开展CAR-T疗法的临床试验数量达到335个，其中CD19靶点药物超40%。
不光产品同质化，像是复星凯特和药明巨诺这样的企业，也都走上了“跟国外巨头合资，再引进药物研发”的发展模式，让公司经营也进入了同质化。
如此激进的行业豪赌，很难不让人想到医药行业的PD-1类药物。自2014年PD-1药物“欧狄沃”（O药）和“可瑞达”（K药）上市以来，强劲营收就让企业魂牵梦绕。仅在今年上半年，默沙东“可瑞达”销售额就达80.8亿美元，每个小时有快185万美元进账。
亮眼的数据，加上生物行业人才回流。让中国医药从2018年开始，陷入了“PD-1狂热”：恒瑞、豪森、君实、信达、百济神州……如果一家企业没有“单抗”结尾的PD-1产品，它就没有行业的“创新”思维。
遗憾的是，热度过后，PD-1市场剩下的只有一片红海。
2021年上半年，百济神州营收48.89亿元，净亏损26.77亿元；信达生物营收19.42亿元，同比增长97.3%，净亏损11.75亿元；传统药企巨头恒瑞，也因PD-1产品导致收入负增长。以至于隐退一年的孙飘扬也不得不付出，重新担任恒瑞董事长。
CAR-T市场的狂热，很难不让人想到当初的PD-1。CAR-T需要回答的，也是同样的问题：
潮水之后，谁来买单？
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