最近，一项针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的I/II期临床试验结果发表在国际知名期刊《柳叶刀》上，为这些疾病患者中，那些已经试遍了所有药物，即将面临无药可用困境的人带来了新的希望。
B细胞恶性肿瘤
慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤都属于B细胞的恶性肿瘤。B细胞的主要功能是产生抗体。我们感染病毒痊愈，或者接种疫苗之后产生的抗体就来自B细胞。
慢性淋巴细胞多见于老年人，男比女相对多见。早期症状不明显，后期可以表现为易感染、淋巴结肿大、肝脾肿大、乏力、盗汗等等。有些病人可以症状可以长期稳定，也有一些会突然进展为更为恶性的肿瘤，或者并发其他恶性肿瘤，比如皮肤癌、黑色素瘤等等。
慢性淋巴细胞的常规治疗包括化疗、免疫治疗、靶向治疗和骨髓移植等等。此次《柳叶刀》发表的新药，是一种叫做BTK抑制剂的药物。
BTK抑制剂
BTK的全称是Bruton Tyrosine Kinase，布鲁顿酪氨酸激酶。对肿瘤靶向药物有所了解的，都对酪氨酸激酶这个概念不陌生。之所以被叫做布鲁顿，原因是美国军医奥格登-布鲁顿医生发现的。1951年布鲁顿医生在沃尔特里德陆军医院（也就是现在著名的沃尔特里德陆军医学中心）做儿科主任时，发现了一个8岁的反复肺炎的小男孩，经过检查发现小男孩的血液中几乎没有γ球蛋白，这导致他无法产生抗体来对抗任何细菌或病毒感染。这一发现最终导致了一种遗传病的发现，并锁定了B细胞分化成熟的关键酶。为表彰布鲁顿医生的贡献，医学界将这种遗传病命名为布鲁顿低免疫球蛋白血症，这种关键酶被命名为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。
正常的BTK是B细胞分化成熟的关键，变异的BTK就可能让B细胞失去正常分化成熟的能力，无序增殖，又没有功能，就是恶性肿瘤细胞。部分慢性淋巴细胞白血病的发病机制就和BTK突变有关，所以自然就变成了抗肿瘤药物的一个靶点，从这个机制发挥作用的药物就是BTK抑制剂。
新型BTK抑制剂LOXO-305临床试验
过去已经有一些BTK抑制剂用于B细胞肿瘤的治疗，但这些药物是属于共价BTK抑制剂，虽然有一定效果，但副作用较大，很多患者因为无法耐受而停止用药。此次临床试验所用的LOXO-305是一种高选择性的，可逆的BTK抑制剂。
这是一个国际多中心的开放标签临床试验，I期试验先是通过各种剂量确定最大耐受范围，II期则是观察部分病人使用后的效果和安全性。该药的推荐剂量是每天200mg，I期试验使用了从25mg到300mg的七个剂量，没有观察到剂量相关的毒性反应。一共纳入的323名患者中，最常见的不良反应依次是乏力（65，20%），腹泻（55，17%）和挫伤后淤青（42，13%）。最常见的需要处理的3级以上不良反应是中性粒细胞减少（32，10%）。之前BTK抑制剂常见的3级不良反应比如房颤、房扑，创伤后出血仅见于1名患者。因不良反应停药的患者有5人。
按照临床试验的伦理要求，试验的参与者大多为以往用过共价BTK抑制剂的患者，包括121名慢性淋巴细胞白血病患者，和52名套细胞淋巴瘤患者，用药后的总体反应率分别为62%和52%。以往对BTK抑制剂已经耐药的患者，也有67%的反应率（53/79）。总共117名治疗后有反应的患者中，截止试验结果发布时为止，除了8人，其余绝大多数都保持无进展状态，也就是肿瘤没有增大和增多。
试验结果表明，LOXO-305对以往BTK耐药或无法耐受的患者，有相当的有效性和安全性。
下一步将是通过III期临床试验收集更多的数据，为审批和上市提供依据。临床试验网站（clinicaltrials.org）的检索显示，有两项LOXO-305的3期临床试验已经注册，尚未开始招募患者。我们将继续关注相关进展，并及时予以报道。
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