引人关注的1期结果
去年9月，一篇发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上的1期临床试验结果引起了业内人士的热烈关注，原因是这项研究针对的是一个以往被认为不可入药的靶点——KRAS。
众所周知，近些年癌症靶向治疗的发展日新月异，不停地有新的靶点被发现，而新靶点也就意味着新药的可能。而KRAS的与众不同之处在于，它不是一个新靶点，而是一个很老的靶点，老到出现在大多数医学教科书上，成为医学生的考题。
和很多癌基因一样，KRAS的突变会导致细胞癌变，持续增殖。KRAS突变是最常见的癌症驱动基因，和包括肺癌、大肠癌、胰腺癌、白血病在内的很多常见癌症相关，其中肺癌患者有四分之一，大肠癌患者有三分之一到一半携带KRAS突变。
野生型KRAS和突变KRAS对细胞增殖和分化的影响（图片来源于网络）
这么“古老”和常见的靶点，却接近40年都没有靶向药物。虽然没有靶向药物，但FDA却在2012年批准了大肠癌患者的几种KRAS突变检测。既然没有药物为什么要去检测？这是因为，与其他癌基因检测目的不同，检测KRAS突变不是为了预测谁能获得更好的疗效，而是预测谁的治疗效果更差。
携带KRAS突变的患者，对很多靶向治疗没有效果或者效果很差，比如针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗。一般来说，EGFR靶向治疗药物厄洛替尼可以在EGFR突变阳性肺癌中取得60%的反应率，但如果同时携带KRAS突变，反应率就下降到5%不到。
为什么KRAS只能充当“坏人检查器”，却一直没有合适的靶向治疗呢？据NEJM论文的通讯作者，美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSK斯隆）胸部肿瘤及新药研发专家Bob Li（李廷侃）医生的介绍，这和KRAS基因产物KRAS蛋白的结构有关：“大多数蛋白质具有块状、不规则的形状，有许多裂缝和口袋，药物可以楔入其中。当这种情况发生时，药物可以作为一把钥匙，锁定蛋白质并关闭其活性。相比之下，KRAS蛋白却很光滑，找不到裂缝和口袋。因此，找不到锁眼也就做不出钥匙。”因此KRAS一度被认为是不可入药。
2期临床试验概况
继1期临床试验取得可喜成果之后，日前在刚刚举行的世界肺癌大会上，Bob Li又公布了顺利完成的2期临床试验结果，这项研究的简称为“解码者100（CodeBreak 100）”。根据临床试验结果，首个同类KRAS G12C抑制剂索托拉西（sotorasib）在治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出早期、深度和持久的反应。
世界肺癌大会报告截图（图片来源于世界肺癌大会官网）
Bob Li的报告发布在世界肺癌大会的主席研讨会环节，在会上他高兴的宣布该药物已经获得了美国食品药品管理局（FDA）的突破性疗法标识，他们也已经向FDA和欧洲药品管理局提交了监管文件，3期临床试验“解码者200（CodeBreak 200）”也已经开始招募患者。
根据注册II期CodeBreaK 100试验的结果，首个同类KRAS G12C抑制剂sotorasib在治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC中表现出早期、深度和持久的反应。
在I期CodeBreaK 100试验中，索托拉西在59名接受过多种治疗的NSCLC患者队列中显示出持久的临床获益。客观反应为32.2%，中位反应时间为10.9个月。中位无进展生存期为6.3个月。
该II期试验纳入了126名KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这些患者在使用过3种以内标准疗法后病情依然持续进展；81%的纳入患者在之前使用过铂类化疗和PD-L1抑制剂。主要终点是由独立中央审查评估的总反应率。
索托拉西的剂量为960mg，每天一次，直到疾病进展。
Bob Li介绍说，在纳入的126名患者中，有两名患者在入组时没有可测量的病变，根据中央放射学审查，被排除在反应评估之外。在剩余124名患者中，总反应率（ORR）为37.1%，包括3名完全反应的患者和43名部分反应的患者。疾病控制率为80.6%。
81%的患者观察到不同程度的肿瘤缩小。在所有应答者中，最佳肿瘤缩小的中位百分比为60%。
72%的患者在6周的首次CT扫描时有早期快速反应。
客观反应的中位时间为1.4个月，反应的中位时间为10个月。截至数据截止时，43%的应答者仍在接受治疗，没有进展。
中位无进展生存期为6.8个月，这与之前的I期结果一致。
据Bob Li介绍，索托拉西布的耐受性良好，没有因治疗导致的死亡，治疗相关的3级或4级不良事件、治疗中止和剂量调整的发生率很低。 
治疗相关的不良事件一般都是轻微的，可以控制的；大多数是1级或2级。有1例4级毒性事件，患者报告有呼吸困难和肺炎。
治疗相关的不良事件导致约五分之一（22.2%）的患者调整剂量，7.1%的患者停止治疗。
研究人员还利用治疗前的肿瘤活检进行了探索性生物标志物分析。索托拉西的反应可见于各亚组。PD-L1 TPS小于1%，总体反应率为48%；PD-L1 TPS 1%～49%，总体反应率为39%；TPS大于50%，总体反应率为22%。
前景广阔
CodeBreak 100的结果引起了参会者的热烈反响，Dana Farber癌症研究所的Pasi A. Jänne博士在评论这项研究时向研究人员表示祝贺，并宣布KRAS G12C抑制剂终于出现了。
为了说明这些发现的重要性，Jänne博士指出，一半的KRAS突变患者都有KRAS G12C突变，而且这个子集的患者数量比ALK、ROS1、RET和TRK 1/2/3突变患者的总和还要多。 
Bob Li医生与参会专家进行了热烈交流，回答了相关的问题，表示相关研究还在继续进行中。
改变KRAS不可入药的死结的Bob Li医生是肺癌领域的权威专家，他所在的MSK斯隆是全美最知名的癌症中心，多年蝉联全美最佳癌症中心，在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经系统肿瘤，以及青少年和儿童肿瘤多个学科方面具有权威。除了服务于美国境内的癌症患者，MSK斯隆和Bob Li本人也曾多次为中国的癌症患者提供远程诊疗意见，部分患者也通过赴美就医获得了最好的治疗和护理，在疫情期间也未停歇。这些很多是通过跨境远程医疗服务机构MORE Health实现的。MORE Health与MSK斯隆是长期合作伙伴，多位专家都曾通过MORE Health为国内患者提供远程会诊。如有肿瘤及重症急需海外会诊，可联系MORE Health对接权威专家。
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