常被称为“癌症之王”的胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），是胰腺癌中最常见的类型，也是各类实体瘤中最为凶险的癌症之一。
在其他很多癌症中取得良好效果的化疗、免疫疗法等，遇到胰腺导管腺癌往往无力回天。目前转移性胰腺癌的标准治疗为化疗组合，客观缓解率只有23%左右。一些临床试验显示，在化疗基础上添加免疫疗法，如PD-1抑制剂，也没有提供额外获益。
然而，日前顶尖学术期刊《细胞》上发表了一项令人振奋的研究，有望改变胰腺癌治疗困难的局面。
领衔这项研究的是哈佛医学院华人科学家卢坤平教授和周小珍教授。
两位科学家在过去多年的合作中，围绕一种独特的脯氨酸异构酶Pin1进行了详细研究。这种酶通过影响其他蛋白的结构和磷酸化，调节很多与细胞周期有关的重要蛋白，其信号传导的失调对多种癌症以及阿尔茨海默病的发展产生影响。
研究通讯作者卢坤平教授和周小珍教授
图源：研究者所在机构官网
此次研究中，这支团队发现，Pin1在胰腺导管腺癌患者的癌细胞和癌症相关成纤维细胞中都有过量表达，并且Pin1高表达与患者的不良生存率相关。因此，研究人员探索了靶向抑制Pin1治疗胰腺癌的可能性。
实验结果显示，在多种胰腺癌模型小鼠中，使用临床上已开发的Pin1抑制剂，与免疫疗法PD-1抑制剂、化疗药物吉西他滨（gemcitabine）协同作用，可以完全消除或持续缓解小鼠体内的肿瘤！
在引入两种致癌基因Kras和p53突变的胰腺癌小鼠中，如果仅用吉西他滨和PD-1抑制剂治疗，效果甚微，大部分小鼠在3个月内死亡；然而，加入Pin1抑制剂的治疗显著提高了生存率，70%的小鼠在治疗后至少存活6个月，并且体内的肿瘤消失了。
Pin1抑制剂与免疫疗法、化疗联手根除胰腺癌的示意图
图源：参考资料 [1]
对于Pin1抑制剂为何能显著增强免疫化疗的效果，研究小组也对背后的机制进行了分析。他们发现，靶向Pin1可以同时阻断多条癌症信号通路，并且通过作用于癌症相关成纤维细胞，解除肿瘤微环境的免疫抑制性。
此外，靶向Pin1还可以诱导癌细胞多表达PD-1配体PD-L1，以及细胞摄取吉西他滨的转运蛋白ENT1，让癌细胞更容易被PD-1抑制剂和吉西他滨彻底铲除。
我们期待这一潜在治疗策略可以在后续的临床试验中取得顺利结果，早日造福胰腺癌患者。
参考资料：
[1] Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.020
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关键词
细胞
胰腺癌
临床试验
蛋白
PD-1