老友刘诚,十五年前创办了优瑞科生物公司(Eureka Therapeutics),从此一直处在创业的奋斗状态中,十五年磨一剑,踏浪追梦,始终不忘少年时代就有的初心。他的公司最近在新冠和Car-T的领域均有斩获,本人不禁为他高兴和骄傲!今天我就和大家分享一下刘诚的创业人生。
新冠
圣诞假期期间,到处流传着一个贺年卡上面是一个图,我一看正是刘诚的公司优瑞科研制出的一种防止新冠病毒的将人源抗体喷到鼻子里的一种喷雾剂。
产品起名叫InvisiMask™, 中文名意思是隐形口罩,据刘诚说这还是全公司集思广益,大家提名然后投票产生的名字。现在这个产品正在准备向美国FDA递交新药临床试验申请(IND)。
不同于现在已经被FDA批准的辉瑞和Moderna的两种疫苗,优瑞科的这个产品不是针对已被病毒感染的患者,而是用来防止被病毒感染。它通过将喷雾剂粘在鼻腔里来阻断空气中的飞沫及颗粒物所携病毒的传播。动物实验结果表明,抗体在呼吸道粘膜表面停留了足够时间可以有至少10小时的保护效果。
产品的名字起得非常贴切,它真的起到了口罩的作用。如果是短期旅行的,比如说坐飞机几个小时,戴上这个隐形口罩就非常合适。还有某些人群例如幼儿、老年人、一线医护工作人员、运动员、严重过敏的人,或免疫功能低下的患者,甚至是一些不愿意打疫苗的人,都可以受益于这种鼻喷雾剂。
这个产品还有个好处就是可以在室温下存储和运输,并且将来可以不经医生处方直接在药房货架上买到(就是OTC药)。特别是它还是广谱的抑制剂,对于S蛋白具有高亲和力和高特异性,所以对各种新冠病毒的变体也有作用。即使这次疫情过去,这种技术也不过时,这个platform将来也可以应用到其它的空气传播疾病的预防之中。
                      刘诚在公司门口 (洪海摄)
刘诚说这个产品的研究起步得有点晚,因为他们当时以为疫情很快就会过去,没想到会拖了这么长的时间。等他们开始搞的时候,已经是夏天了,但这是他们做的最快的一次研究,前前后后只用了4个多月。整个团队有6个研究人员全力以赴地扑上去做这个事,当然公司里也有一些辅助的支持者比如后勤人员。所有人都像打了鸡血一样的没日没夜地在苦干,因为每个人心里都知道自己所做的研究将对人类具有最直接的贡献,那种成就感是最大的动力,比什么奖励都有效
既然是隐形口罩,就要像口罩那样,不能把这个抗体永久地粘在鼻子上拿不下来,但也不能粘不上去。实验几经周折,建立模型,动物实验,当然也包括有对照试验,自不必多言。
最后的实验结果达到了预期效果。为了防止系统性的误差,他们还让旧金山加大(UCSF)再一次做了同样的实验,证实实验的结果与自己的实验室的结果一致。
CAR-T
其实,隐形口罩并不是刘诚公司的主要业务,他的公司其实一直在研究CAR-T疗法的。CAR-T疗法,全称为Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy,中文名很长很绕口,叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T的原理简单说来就是:科学家发现了一种具有火眼金睛识别癌细胞的受体(就是CAR),将它巧妙地加载到从人体血液中提取出来的T细胞上,然后通过细胞培养技术让它疯长,最后再注射到癌症病人体内,它就可以见佛杀佛了。
2010年,经历两轮化疗无效、器官衰竭、频临死亡的白血病患儿、7岁小女孩艾米莉(Emily Whitehead)成为第一个接受CAR-T免疫治疗的人。结果奇迹发生了,治疗后的检测显示她体内的癌细胞完全消失了!现在她已经无癌生存了许多年。
2018年,FDA连续批准了两款CAR-T产品:诺华(Novartis)的Kymriah和吉利德(Gilead/Kite PharmaYescarta。但细胞因子释放综合征(CRS)及和药物相关的神经毒性仍被认为是CAR-T治疗的重大安全问题。
CAR-T疗法是免疫治疗的一种,2018 年诺贝尔奖就是颁给癌症免疫治疗的,不过是另一种免疫疗法-检查点相关的疗法就是给免疫反应去掉刹车,这样免疫细胞就可以放手去杀人体癌症细胞了。在肿瘤治疗史上,免疫治疗是人类继化疗之后又一次革命性突破,因此这个领域现在是大热。由于CAR-T受益人群尚少,且在实体瘤治疗中还存在极大的挑战,CAR-T这次没有折桂,不过今后也还是有机会获得诺奖的。
刘诚的公司多年前就开始在CAR-T领域深耕细作了,公司致力于改善T细胞治疗的安全性,开发针对血液肿瘤和实体肿瘤的T细胞免疫疗法,采用的方法是:设计一种不导致T细胞过度激活的T细胞疗法,这种方法在一开始就可以避免严重的毒性。T细胞疗法还具有治疗病毒感染的潜力,例如EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)和HIV
记得两年前,我在伯克利加大对面的小咖啡馆里召集了制药界的一些朋友聊天,特别邀请刘诚来参加(我一般在南湾活动,这次难得离他家近)。那天他不但分享了他的一些创业历程,而且讲了许多当年伯克利的奇闻趣事,大家直呼精彩过瘾,我都后悔没有录下音来。事后临别时,刘诚拿给我一份最新出版的《科学美国人》(Scientific American)。这份杂志是美国著名的高水平科普杂志,经常向公众介绍顶级科学家的科学理论和成果,有数百位诺奖得主曾在该杂志上发表文章。这一期是关于细胞治疗前沿(Frontiers in T Cell Therapy)的增刊,有刘诚的访谈和对他的公司的介绍。读这些文章使我对他所做的事可以有较多了解。
今年圣诞节前,好消息传来:权威的Nature Biotechnology发表了CAR-T 领域专利的世界排名,刘诚在个人排行榜中名列第十四,他的公司Eureka排名第九,连大名鼎鼎的加州大学和发明韦德西瑞的药企吉利德都排在他的公司之后了。同时列名个人榜单的还有一位华人,是排名第十九位的宾州大学的Yangbing Zhao
刘诚很谦虚,我是在和他电话聊了约半小时直到电话将要结束时才听他提到这个在他看来的"小成就"。据他说事先他也不知情,还是他的一个朋友读到这期期刊告诉他的。我说,这哪里是小成就啊!可惜刘诚马上有电话会议,我们的对话不得不收尾了。我和他约定,等到疫情过后,他的公司在美国完成临床试验后,到北加见他,一起举杯畅饮庆祝。
刘诚的公司其实是已经做了临床实验的,不过是在中国。为了满足药物上市的要求,还需要在美国进行临床试验。他的公司申报的对淋巴瘤和肝癌的临床试验IND已先后得到FDA的批准,已经有三个药物在美国进入多中心临床 I 期试验。
2018年,刘诚的公司优瑞科在西安交大第一附属医院开展了首次用于人体的验证性临床研究,结果很鼓舞人心。接受治疗的六位肝癌受试者中,三位达到肿瘤消退,其中一名晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。第一位病人是一位卧床不起的陕北农民,经治疗一个月后就能起床了。还有一位肿瘤科医生,在多种医治无望的情况下做最后一搏,接受了此项治疗,现已正常生活两年,CCTV还为此拍了15分钟的纪录片。刘诚分享这些时,还出人意料地对被治疗的病人特别感恩。
前面说到CAR-T疗法有两大安全隐患(CRS和神经毒性),传统观念认为两者是不可避免的副作用。刘诚的团队在中国进行的临床试验初步研究结果表明应用优瑞科特有的技术没有观察到这种副作用,证明疗效和副作用有可能脱钩。负责美国临床试验的费城儿童医院的StephanA. Grupp博士说:这些数据向更安全的T细胞疗法迈出了关键一步⋯⋯令人兴奋的是,优瑞科的技术具有克服(这些副作用)问题的潜力。
另一位负责美国临床试验的纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的Brentjens博士认为,优瑞科的技术跟单纯的联合疗法不一样,它将两种最具潜力的免疫疗法——CAR-T细胞和检查点抑制剂组合在了一起,这证明了(至少在小鼠模型中),鱼与熊掌是可以兼得的。

创业和感恩
刘诚是84级北大生物系的高才生,又在北大读了硕士,还曾担任北大研究生会主席。后来到伯克利加大读了博士。博士毕业后,刘诚来到了著名的UCSF师从美国科学院院士Rusty Williams教授做博士后。
有趣的是这位导师是学术界和工业界的两栖专家,当时正好在Chiron这家公司里担任高层职务。他询问刘诚是否愿意到Chiron做博士后,刘诚当然欣然答应,这为他进入工业界积累经验和扩大眼界打下了最好的基础。
Chiron及其前身Cetus是一家很牛的公司,有着诺奖级科研创新传统。刘诚觉得自己曾经有幸在这样的公司沐浴过,受过熏陶,非常受益。就在今年10月因发现丙型肝炎而获得诺贝尔医学奖的三位科学家中有一位就是Chiron的前员工Michael Houghton。这还不是这家公司的科学家第一次获诺奖,1993Chiron前员工Kary Mullis 因为发明聚合酶链式反应(PCR)的技术而分享了当年的诺贝尔化学奖。今年105号诺贝尔医学奖刚公布之后,刘诚就很兴奋地和我分享了Chiron的三个创办人刚给Chiron/Cetus alumni(现在和以前的员工)发的一封两页纸的信件。这封信除祝贺获奖、回忆公司的历史成就以外,还赞扬员工的努力,并希望员工们在将来继续保持这种精力充沛的、创新的和有目标的传统。
刘诚在Chiron做完博士后以后,就留在了这家公司,最后成为抗体药物发现项目的首席科学家,这期间他还曾担任美西医药协会的主席。后来Chiron被诺华公司合并,一些人被解雇。但是包括刘诚在内的小部分技术骨干被内定留了下来。为了留住人才,公司许诺在开始几年给他们双份工资的好处。然而刘诚居然放弃了这样的好处,因为他要创业了。
按刘诚的说法,当时白手起家,处于三无状态,就是没有IP,没有技术,没有产品。那他为什么还要创业呢?又怎么创的业呢?
刘诚在一次北大校友会上的发言回顾了自己创业的历程,对自己一路走来在生命和事业中的贵人一一感恩,其中之一就是他创业时遇到的第一个贵人、投资给他创业的朱伟人(Sandy Chau)。此人生于上海,长于香港和越南,在美国拿到学士学位和MBA。曾创办Universal Semiconductor (通用半导体),后来从事风险投资,投资了许多公司。
当时投资界普遍认为,华人在美国生物科技界人数众多,而中国又必将是一个兴起的大国,基于这两点,投资一个生物技术领域的华人是肯定不会错的,而刘诚正巧就是那个被选的人。刘诚放弃双薪的勇气又进一步增强了投资者的信心。目前为止他的公司已经融资1亿3,000万美元。
可是,公司开张伊始时,投资有限,老虎吃天,从何处下口呢?刘诚决定一手挣钱一手寻找癌症治疗的突破口。于是他的公司一边给其它公司做技术服务,一边用挣到的钱支持公司的研发。
公司起步时很艰苦,刘诚在yard sale买了简单的桌椅,一共只花了五十美元。在这之前的几天,刘诚甚至只能爬在空空如也的办公室地毯上用笔记本电脑办公。多年后的一次演讲,刘诚打出了他爬着办公的照片,在场的许多人都深为感动。

那时的刘诚年轻俊朗,但创业真是熬人,我的另一位创业朋友曾说过一句有趣的话:要想折腾自己,就去创业吧。
小公司福利待遇肯定不如大公司,刘诚就用诚心打动人,利用校友亲情延揽人。公司从最初的几人开始,逐渐发展到现在的上百人。刘诚有一次很自豪地告诉我,他的公司创始后保持了十三年没有解雇员工的记录。这的确是个骄人的记录,而刘诚仍不忘说要感恩这些同甘共苦的同事们。
刘诚要感谢的还有一位北大的良师益友樊启昶,两人合写了专著《肿瘤-生命复杂系统的黑洞》,为了这部著作,刘诚安排樊启昶住在了自己家中,朝夕相处,切磋讨论,一住就是三年。

可以说,刘诚对癌症的了解至深至切。他把癌症和人类社会作了一个很好的类比,通俗易懂幽默风趣,常常引得听者大笑。这幅大树下话肿瘤的照片由摄影师洪海所摄。
在刘诚要感谢的名单里还有合作方、前面提到的纽约MSK癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的四大金刚(正式名称叫PI啦),其中一位David Scheinberg是该中心分子生物和化学部主任。刘诚与其神交一年都没见面,但两人在癌症治疗上的讨论常常令人脑洞大开,也引发许多论文的发表。
刘诚在异国他乡的贵人还有他的Ph.D.导师、美国科学院院长、UC伯克利的GiovannaBruce Ames,博士后导师、美国科学院院士、UCSFRusty Williams教授,还有他的CEO特别顾问、NCI主任Rick Klausner
下面这张照片是刘诚和2013年诺贝尔生理医学奖获得者Randy Schekman爬山时的合影,摄于伯克利Tilden公园的hiking trail(爬山小径)。
老先生是伯克利加大的分子和细胞生物学系的教授,现在是刘诚公司的科学顾问,一直喜欢称刘诚是kid。他特别喜欢喝茅台,每当和他交往较多的华人朋友送他茅台,他都笑逐颜开。刘诚很低调,周末和诺奖大牛爬山照了照片都不晒朋友圈,我是看了一同爬山的另一位友人的朋友圈才知道有这趟高规格的爬山的。
特别让我感动的是刘诚在北大的导师翟中和,对他真是视同己出。那时大学或研究生毕业出国需要给国家交一笔培养费,在当时来说是很大的一笔钱。刘诚被美国大学录取了,导师很为自己的得意弟子高兴,同时也知道刘诚遇到了财务上的难处,于是他居然将自己由稿费而积攒的四百多元私房钱拿出来给刘诚出国(那时北大教授一个月的工资才只有176元)。说到这件事,刘诚语气沉重,我知道这里承载着恩师深切的厚望。
刘诚和翟中和教授摄于1988 年北大生命中
家学和梦想
刘诚的家和公司在北湾,离我很远,一年难得见面。有一次他突然发短信给我,说正在斯坦福办事,结束后来见我。我当然很高兴,见面时已是半下午了,我提出一起吃晚饭,他说不要,因为家里老父老母每天都在等着他回去一起吃饭,只要和我咖叙就好。结果两人谈到晚上七点半,他才匆匆而去,路上时间肯定要一个多小时。我说你看这又何必!
刘诚出生于知识分子世家,父亲是国内有名的心脏血压专家,出了很多书。母亲以前是医生。今年初,我去了刘诚的新家,见到了他八十二岁的的老母亲,可惜刘诚的父亲已不健在了。
新居客厅的大窗外,满眼青山绿地,辽阔舒展。刘诚的母亲非常精神健谈,亲手为我们包水饺,还不让我们帮忙,真是不好意思。刘诚向他老母亲介绍我时,不吝溢美之词,自诩往来无白丁。我也因此厚颜说自己过从均人杰
吃饭时刘诚的妈妈偶然提起,我才知道,刘诚当年是陕西省高考第二名只比第一名少一分。这一点刘诚从未提起,原因经一再追问,他才坦白一直觉得耻辱所以不提,听到原委,我顿时明白了。
能达到全省准状元的级别,文科的分数也一定是很高的。我还记得刘诚曾说他当年高考语文考了110多分(满分120),但他的母亲并不认为他在文科上有天赋。刘诚和我说起此事时很诚恳,他觉得母亲看问题很准,他自己只是文科的知识性记忆很好,真正应该从事的是理工科的工作。果然他的生命没有一点浪费,生命科学成为他从一而终的理想,一路走来,在追求的过程中,他的目标越来越清晰
当然,刘诚仍然对文学很有兴趣。有一年我参加药协年会,中途休息时走出酒店会场,蓦然发现刘诚坐在一处台阶上读诗呢,见到我他笑道:你知道吗?我正在反复欣赏你写的一首新诗呢?真是令我又感激又惭愧。
这次在刘诚家里,他拿出了父亲出的书,还有珍藏的李可染的手书和画给我看。李苦禅是刘诚外公的把兄弟,外公的学生中还有臧克家这样的名人。
刘诚外公张乾一先生当年是北大的一名热血青年, 1919 写下了这样的诗句:
凤岭毓秀,卫水钟灵,莘莘学子,社会之英。
旷观吾国,处境堪警。唯有和平,奋斗,亲爱,精诚,才能完成学与行。
努力,努力,大家努力!我民族精神当如日升,我民族精神当如日恒。
北大毕业后,外公痛感国破民穷,立志教育兴国,一生以中华民族的兴亡为己任。在他的墓碑上,刻着著名诗人臧克家的赠言:
            乾一先生北大出身,
            进步思想开朗胸襟,
            毕生精力用于育人,
            桃李芬芳遗爱永存。
刘诚从懂事起,就听外公讲北大的故事以及天下兴亡匹夫有责的思想,因此从小就在心中有了使命感,多年后成了外公的校友。
去年刘诚应邀回到北大,代表生命科学学院校友在2019届毕业典礼上给学弟学妹们致辞时分享了这段故事和整整一百年前外公的诗句,并提出了北大生科人的创新使命。
                  刘诚在北大做学生时的照片
我觉得刘诚能有今天的成就一点不奇怪,他的公司起名叫优瑞科(Eureka)反应了他内心的宏大使命和梦想。以前多次和他长谈,我太了解他了。
Eureka是古希腊感叹词,意思是我找到了!我发现了!。相传阿基米德为了想出如何确定王冠的含金量,日思夜想,有一天在洗澡时发现了浮力定律,这个定律可以解决含金量问题,于是高兴得裸奔到街上大喊:“Eureka(我找到了)"
刘诚就是想在癌症治疗上做那个突然想通生命奥秘的人,想经历那个激动大喊的巅峰体验。
我曾经在另一次星巴克咖叙时告诉刘诚说,尽管过程可能有曲折,但都是必须的过程,我相信他的创业之路一定会筚路蓝缕,以启山林,栉风沐雨,玉汝于成。
2020.12.29
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