判断临床研究报告质量的基本要素和科普——含几项疫苗的研究案例分析

作者：林伟雄医师

最新CDC 报告，疫苗比曾经感染新冠对新的感染更具有保护力 -- 真的吗？

伊维菌素有人说有效，CDC说没效，根据什么评价？

分析疫苗有效性和安全性等问题的时候，经常遇到临床研究的报告，那到底怎么样能判断临床研究报告的数据临床研究本身的质量呢？在提及临床研究的时候，经常碰到的一些描述词又是什么意思呢？今天的这个专题就是把这几个问题做一些科普，并分析一些具体文章为案例。

通常我们可以用几个方法来把临床研究分类，每一个研究都在这些分类里面占有其中的数个特征，每一个特征都能够对它的有效程度起到影响。根据这些特征，医学界通常把对于临床工作有指导意义的论文根据证据力度分成五级（一级最高，五级最低，下面会举例说明1~3级包含的文章证据）。当然，这届篇短文里只能粗略的说明一下。很有意义的是。专家的意见一般是被列为第四级，也就是说，医学界说讲究的是实际的证据，而不是说话人的地位，不过这个医学界的传统好像在新冠疫情发生以后轰然倒塌。

(Observational vs Experimental) 观察性或者是实验性的研究

实验性研究就是接受研究者会接受研究方决定的某一种检查或治疗或预防的手段，通过对是否接受这种手段而产生不同效果进行比较，以判断这种手段是否具有我们所预期和期望的临床效果。观察性的研究也可以比较是否接受某一种检查或治疗或预防手段所带来的不同结果，但与实验性的研究不一样的是，是否接受这个手段不是由研究方来决定。

（Prospective vs Retrospective）前瞻性或回顾性

前瞻性的意思就是在我们的实验开始之前已经选定了

一批参与实验追踪的人(Cohort)

，并且从某一个时间点开始对他们进行追踪，看看有多少人出现所预期的临床效果。回顾性研究的意思，当出现了某些临床的表现之后（比如去年曾经患新冠的人今年某时间得了新冠），再从出现这些表现人中间，看他们与没有这些临床表现的人（比如去年曾经患新冠的人今年某时间还没得新冠）过去的经历或接受的治疗有什么相同之处或不同之处（有没有接受疫苗），以找出这种治疗（感染后仍接受疫苗）的是否起了作用。

而回顾性的实验，因为是事情出现了以后才决定要进行回顾，所以他们就不可能有被追踪的cohort. 在这种情况下怎么能够比较我们所关注的那个过去的治疗，来看是否因为它引起的不同效果呢？通常这种情况下就使用案例对照组研究法(Case-control study)。案例对照组的产生就通过在不具有这个临床特征的人中间，找其他特征都与病例组相似的一群人，组成对照，然后比较这两组哪一组接受某个治疗或预防措施的人（感染后仍接受疫苗）比较多来间接地得出这个治疗或预防措施是否有效。

前瞻性研究可以是实验性或观察性的，但是回顾性的研究肯定只能是观察性，而且一般都是使用案例对照组的方式。这种结论通常只能是间接的结论。因此这一类的研究得出的结论通常只能是比较初步的提出一个值得关注的现象，能够为拨款进行更大规模前瞻性研究提出依据，而不能够作为权威性的结论。

比如我上面提及的疫苗比曾经感染新冠对新的感染更具有保护力的最新CDC 报告, 所使用的就是病例对照回顾性临床研究。这项研究统计一组在肯塔基的重复感染的病人，对比一组没有重复感染的病人，发现第二组里面接受了疫苗人数较感染组多，从而做出感染后还接疫苗会增加他们的抗疫能力的这一结论，但这样得出的结论在医学文献可靠程度上只能算是三级证据( Level 3 evidence)。（参见：https://www.cdc.gov/media/releases/2021/s0806-vaccination-protection.html）

不但如此，CDC还非常无耻地用虚假的标题。New CDC Study: Vaccination Offers Higher Protection than Previous COVID-19 Infection 最新CDC 报告，疫苗比曾经感染新冠对新的感染更具有保护力。

这篇顶多只能算上三级证据水平的文章，充其量也只是说在过去曾经感染的人如果打过疫苗以后可能感染的危险会更加降低，但是根本没有比较过去没有感染的人只打过疫苗是否比过去曾经通过感染获得自然免疫力的人更有抵抗力。但是它的标题却误导读者认为实情是这样。不但如此。更加令人伤心的是，在许多医疗单位强推疫苗的时候，就直接使用这篇文章来说，“我们有非常好的证据说明过去感染的人再次打疫苗是有帮助的。” -- 把多数医生是傻子！

在进行前瞻性研究的时候，比较严格的就包括随机分组(Randomized)，有安慰剂(Placebo)，单盲或双盲(single or double-blinded)的分组方式，用以除去在分组或者在评估的过程中出现有意或无意的偏见以影响客观性。因此在前瞻性实验性研究中，被认为客观程度最高的就是随机双盲安慰剂对照的前瞻性试验 Randomized placebo-controlled double-blinded experimental study。

最后就是对于效果的评估 Endpoint assessment。对效果的评估，可以使用直接临床指标(Clinical endpoint or outcome) 或者使用间接或替代指标(surrogate endpoint)。直接标准就是病症出现或消失，住院时间长短、ICU的时间长短，有没有上呼吸机或者有没有死亡。间接标准本身不是直接的临床表现，但是通常被接受的代替品，比如用测查抗体滴度来代替是否具有免疫力，这样不需要有人发病就可以做出评估，但会冒间接标准不准确表达真正有意义的临床指标的风险。

比如，如果我现在进行伊维菌素的临床效果的试验，最严格的方法就是预先设定了一个参与该临床检验的合格人选标准，比如包括年龄，包括是否有症状，包括核酸检查的阳性还有发生症状的天数，还包括基本身体状况和是否第1次感染。所有符合这些症状的人都会进入一个随机分组的抽签，抽签以后就被赋予一个号码，而且根据这个号码被发给模样一样的药，这些药临床医生和受试者都不知道是有有效成分的还是安慰剂？然后进行复诊和随访。复诊的时候的医生也不知道这个人吃的是有效成分，还是安慰剂，只是把他的序列号上报，当足够的病例服用了对照或治疗的成分之后，最后就根据治疗的效果进行统计，统计出来具体的有效率，包括上面所列的直接标准，如果统计上有统计意义的差异，那就可以说这一个临床验证显明，该药有治疗的作用。但有些时候将所具有的人群比较小，比如说一个小的医院要做这样的研究，那它不具有足够大的人群，它的研究出来，成果的力度就不够大，这个时候就使用临床验证后综合分析（Meta-analysis），把一些符合临床验证标准的临床验证数据综合起来。正确，合理地进行临床验证后综合分析。必须依循一定的程序，如Cochrane Criteria，来筛选可以被接纳到总数据里面的临床资料，最大程度减低偏见的风险。依循这样的程序得出来的证据也可以被评为一等证据。Level 1 evidence, RCT, Meta-analysis using Cochrane criteria.（参见：https://journals.lww.com/americantherapeutics/Fulltext/2021/08000/Ivermectin_for_Prevention_and_Treatment_of.7.aspx）

上面是依循Cochrane Criteria对伊维菌素效果进行的临床验证后综合分析之一

有时候前瞻性的也可能是观察性研究。比如这一篇研究是追踪32个得过新冠感染的人，然后反复测量他们身上的新冠抗体滴度。这些受测试者没有额外从研究方接受任何的治疗或介入，仅仅是接受他们抗体滴度的测试，借此来证明他们身上的综合性抗体具有持续的特征，结果表明，他们在感染14个·月后，31人仍有高滴度抗体。因为这一个实验使用间接的评估，所以得出来的结论可以说是二级的证据，说明感染过后大多数人有持续免疫力。（参见：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661621001510）

Cleveland Clinic也使用过一个前瞻性观察性的研究来比较4个不同群体 – 去年曾自然感染人群不打疫苗或再加打疫苗，去年没有自然感染中有打疫苗或没打疫苗 --- 今年得到感染的几率，发现有过自然感染的人今年得到是再次感染的几率最小，并且是否再打疫苗对再次感染的几率并没有影响。这个也是一个二级结论 (Level 2 evidence)。（参见：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.01.21258176v2）

因此我们可以相当有信心的说。支持感染所得到的自然免疫力不需要再接种疫苗的证据，比需要接种疫苗的证据要强的多。

并不是只有用预先征集人群的临床研究的方法才可以取得一个有前瞻性研究效力的cohort。使用预先征集人群作为Cohort主要的原因是因为如果Cohort并不是很大，就必须确定这个数字能够具对整个人群有代表性，而不是被人为的操纵（比如选择性地把轻症收入治疗组，其他放对照组以高抬治疗效果）。但如果这个人群已经足够大，比如一个国家或一个州的人群数字，那么它就已经能够概括到这个国家本身所有人群的特征，就不仅仅是这些国家中间抽出来的人群做代表，可以被看作是一个更好的cohort. 以色列是一个疫苗接种率很高的国家，这个国家人群中的再感染率和疫苗接送之后人群的再感染率就能够很有说服力的说明，疫苗的保护率或突破感染率，也能够评估自然感染之后得变种感染的危险率，比CDC 引用的那个三级证据有力得多。

作者林伟雄是在美国华盛顿州的一名执照医师，在美国有25年内科行医经验的双博士。

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