原创 | FDA批准新型SLE药物

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今天阿斯列康宣布FDA批准了其一型IFN（IFNI）受体抗体Saphnelo(通用名anifrolumab-fnia)用于正在使用标准疗法的中重度系统性红斑狼疮（SLE）患者的治疗。这个决定是根据两个TULIP三期临床和一个叫做MUSE的二期临床结果。Saphnelo缓解多个器官包括皮肤和关节症状、并降低甾体激素的使用。这是继2011年葛兰素Benlysta上市后10年来第一个上市的SLE药物，也是第一个上市的IFN受体抗体拮抗剂。这个药物是AZN于2004年从Medarex 收购，现在还有几个针对不同器官的三期临床在进行中。

药源解析

SLE是个常见系统性自身免疫疾病，美国据估计有30-150万患者。此前过去60年只有葛兰素的Benlysta一个SLE产品上市、而且效果一般，在一个三期临床被安慰剂逼平。SLE是个高度异质性的疾病大杂烩、机理非常复杂，患者全身多种器官出现自身免疫反应。因为机理复杂所以调控免疫应答的多个通路的多个节点都似乎可能有一定帮助，现在的治疗策略也是五花八门、基本上有上市药物的自身免疫机理都有在SLE的临床。SLE和败血症、转移肿瘤等顽疾类似发病时已经乱七八糟、一地鸡毛，新药成功率极低。过去几年失败的重要产品包括UCB和百健的CD40L抗体DZP、Xencor的XmAb5871、强生的IL23受体抗体Stelara、和赛诺菲/Ablynx的vobarilizumab。

IFNI是介导免疫应答的重要信号因子，在抗病毒、抗癌领域有重要作用。化学修饰的IFN本身已经是上市药物，很多现在开发的免疫疗法也都与局部促进释放IFNI有关，如STING、TLR激动剂，IFNI分泌不足也是重症新冠患者的一个主要特征。SLE患者通常IFNI水平异常，60-80%的SLE患者IFNI诱导基因（ISG）表达偏高。Saphnelo因阻断IFNI受体所以可以大范围抑制这些基因的表达，但IFNI是个功能繁多、见风使舵的信号因子，并不是抑制其功能就能抑制自身免疫反应。Saphnelo的第一个三期临床TULIP1实际上错过了主要终点，AZN分析了该试验结果在后来的TULIP2设计做出若干重要改动才获得成功。TULIP1用的临床终点SRI-4要求部分器官彻底改善，而TULIP2用的BICLA则要求所有器官有部分改善。SRI-4是葛兰素SLE药物Benlysta上市用的终点、所以比较容易被FDA接受。BICLA虽然欧洲认为可以作为上市标准，但此前FDA是否接受会这个终点并不明确。

通常FDA批准新机理药物上市要求两个三期的阳性结果，但这个标准似乎有些松动、尤其是缺少标准疗法的多发严重疾病。和最近上市的AD药物Aduhelm一样，Saphnelo和Benlysta也都分别失败一个三期临床。和Aduhelm审批类似，一个二期临床数据也用来打补丁。这些严重疾病患者急需即使疗效一般的药物，但因为疗效平庸市场渗透通常也比较艰难。Benlysta上市10年刚刚年销售超过10亿美元，而Aduhelm已经遭遇多家机构拒绝使用或支付的待遇、Saphnelo面临类似压力。这些复杂疾病治疗必须机理上细分、借鉴肿瘤精准疗法各个击破。多数近期批准的肿瘤新药在all-comer中疗效会被噪音埋没，同样SLE这样疾病药物如果想看到明显疗效也要找到类似肿瘤EGFR、ALK变异这样贼头明确的部落，否则历尽千辛万苦也只能找到鸡肋药物。

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