7月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

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时间匆匆易逝，转眼间7月份即将结束，在即将过去的7月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

图片中展示的是当缺乏肠道微生物组时小鼠机体和大脑所发生的一系列改变。

图片来源：Wu, WL., et al.Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03669-y

【1】Nature：科学家在小鼠机体中识别出肠道菌群和社交行为之间的神经关联

doi：10.1038/s41586-021-03669-y

动物之间的社会互动介导着基本的行为，包括交配、养育和防御。而肠道微生物群有助于促进小鼠的社会活动，但调节这种复杂行为的肠道-大脑关联及其背后潜在的神经基础，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain”的研究报告中，来自加州理工学院等机构的科学家们通过研究在小鼠机体中识别出了肠道菌群和社会行为之间的神经关联；研究人员发现，生活在小鼠肠道中的细菌群落对于小鼠表现出正常的社会行为至关重要；而被培育出的无菌且没有肠道微生物组的小鼠则会表现出不同的反社会行为，比如会避开陌生的小鼠而不是与其互动，那么肠道菌群如何影响动物的行为呢？换句话说，从肠道菌群到大脑再到行为改变，在分子和细胞水平上到底发生着怎样的事件链？

这篇研究报告中，研究人员识别出了一种特殊的神经回路，其会被肠道菌群直接影响，随后对缺乏肠道微生物组的小鼠的反社会行为所“负责”，而将有健康肠道微生物组的小鼠机体的粪便移植到无菌小鼠体内则就能足以改变这些神经元的活性，并改善小鼠机体的社会行为。随后研究人员识别出了能够增加小鼠这种社交能力的特定细菌群落。

识别出肠道菌群、神经元和整个有机体健康效应之间的相互作用或许是一条非常重要的调查路线，未来或有望帮助改善机体的社会缺陷，比如机体中出现的那些与抑郁症和自闭症同时出现的缺陷。目前治疗这些类型问题的策略包括开药，比如抗抑郁药物和抗焦虑药物等。然而，研究人员很难让这些药物以正确的浓度进入到合适的大脑区域，而且大部分药物最终会在机体中消失；因此，理解脑肠轴之间的关联或能提供一定的证据，即通过治疗肠道微生物组可以间接改善机体的神经性精神障碍，而肠道菌群要比大脑更加容易进行药物治疗。

【2】Nature：新型疟疾疫苗或能给人群带来强大且持久的保护力

doi：10.1038/s41586-021-03684-z

如今，全球疟疾发病率的下降已经停止，这或许就强调我们需要开发出能诱导持久杀菌免疫力的疫苗。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity”的研究报告中，来自制药公司葛兰素史克等机构的科学家们通过研究开发出了能够提供强大持久保护力的新型疟疾疫苗。

研究者表示，利用这种新型候选疟疾疫苗在美国进行的两项1期临床试验结果发现，当志愿者后来接触到会致病的疟原虫时，这种方案就能提供前所未有高水平持久保护力。这种新型疫苗将一种活的寄生虫与两种广泛使用的抗疟疾药物相结合，即称为化学预防接种疫苗（CVac，chemoprophylaxis vaccination），目前研究人员正在马里（一个疟疾流行的国家）进行该疫苗的2期临床试验。如果这种疫苗策略在该地区被证明是成功的，那么化学预防疫苗或许就能潜在扭转全球疟疾防治停滞不前的趋势，目前并没有疫苗广泛用于蚊媒疾病的预防。

被称之为PfSPZ的Sanaria疫苗由孢子体组成，而孢子体是通过蚊虫叮咬传播给人体的寄生虫形式，孢子体会通过血液到达肝脏进而引发感染。在Cvac试验中，健康的成年志愿者在接受PfSPZ疫苗的同时还接受了一种能杀灭肝脏阶段寄生虫的药物乙胺嘧啶（pyrimethamine）或杀灭血液阶段寄生虫的药物氯喹。三个月后，在精心控制的条件下，志愿者被暴露于与疫苗中相同的非洲疟原虫毒株（同源性的挑战）或变异的南美寄生虫（异源性的挑战），后者是在遗传上与疫苗毒株的距离比数百个非洲寄生虫更远，这两种情况下的接触都是通过接种到静脉血中来进行的，而这将会感染所有未接种疫苗的群体。

【3】Nature：对滤泡辅助T细胞进行代谢控制，有望提高疫苗有效性和缓解自身免疫疾病

doi：10.1038/s41586-021-03692-z

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一条可以选择性地控制关键的免疫细胞---滤泡辅助T细胞（T follicular helper cell， Tfh）——发育的生物途径。这一发现为开发激活该代谢途径的药物以提高疫苗（包括预防COVID-19的疫苗）有效性提供了希望。在疫苗接种后，这类药物可能刺激免疫系统做出更有力的反应，产生更多针对病毒或细菌的抗体。这项研究还为开发下调该途径的药物以缓解狼疮等自身免疫性疾病奠定了基础。在这类疾病中，过度活跃的免疫系统会产生攻击人体自身组织的抗体。

相关研究结果于2021年7月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine”。论文通讯作者为圣犹大儿童研究医院免疫学系的Hongbo Chi博士。Chi和他的同事们确定了一条代谢控制途径，该途径选择性地调节适应性免疫系统中Tfh细胞的发育。

适应性免疫系统之所以如此命名，是因为当身体被病毒或细菌感染时，它学会了靶向识别和攻击它们。Tfh细胞激活适应性免疫系统的一个组成部分，即体液免疫。体液免疫主要通过产生抗体来攻击在细胞外面流通的入侵者，而适应性免疫系统的另一个组成部分——细胞免疫，靶向受感染细胞内的入侵者。在这些作者的实验中，他们试图发现是否存在一种可修改Tfh细胞来激活它们的代谢控制途径。当这类细胞被激活时，它们会帮助产生抗体的细胞（称为B细胞）成熟并产生抵抗感染的抗体。

利用丙氨酸扫描诱变技术揭示对抗体结合至关重要的PF4氨基酸，

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03744-4。

【4】Nature：揭示基于腺病毒载体的COVID-19疫苗诱导免疫性血小板减少症机制

doi：10.1038/s41586-021-03744-4

在一项新的研究中，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员发现使用腺病毒载体的COVID-19疫苗究竟如何引发一种罕见但有时是致命性的凝血反应，即疫苗诱导的免疫性血小板减少症（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia， VITT）。这些发现将使科学家们走上寻找更好地诊断和治疗VITT的道路，可能还会预防它，并可能使疫苗更安全。相关研究结果于2021年7月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antibody epitopes in vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia”。

研究者表示，我们的研究也回答了关于抗体和凝血之间的联系的重要问题。这将具有诊断和治疗上的意义。”使用腺病毒载体的COVID-19疫苗，如来自阿斯利康公司和强生公司的新冠疫苗，与由疫苗引发的不寻常的血小板抗体导致的VITT凝血障碍有关。这项新的研究在分子水平上显示了这些不寻常的抗体如何粘附在血小板的成分上，导致它们触发血块形成。Nazy说，“这些抗体以一种非常独特和特殊的方向粘附在称为血小板因子4（PF4）的血小板蛋白上，这使得它们能够与其他抗体和血小板精确排列，从而导致凝血事件的自我重复的恶性循环。这些致病的聚集物迅速激活了血小板，从而在患者体内创造了一种高度应激的凝血环境。”

【5】Nature：代谢产物乙酸盐或能帮助控制机体复杂的肠道菌群平衡

doi：10.1038/s41586-021-03727-5

细菌在肠道中的定植和抑制之间的平衡对于人类和细菌之间的共生关系必不可少；维持粘膜表面平衡的一个重要组分就是免疫球蛋白A（IgA），其是哺乳动物机体中最丰富的免疫球蛋白；多项研究揭示了多反应性IgA的重要特征，其是在没有共生细菌的情况下自然产生的，然而，考虑到肠道环境中的动态变化，目前研究人员仍然不能确定共生反应性IgA是如何形成的，以及这种IgA如何影响机体的微生物群落。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria”的研究报告中，来自日本理化学研究所等机构的科学家们通过研究发现，某些肠道菌群所产生的主要代谢产物—乙酸盐或参与到了调节其它肠道菌群的过程中；尤其是，实验结果显示，乙酸盐或能诱发机体抵御有害细菌的免疫反应，相关研究结果或能帮助开发新型疗法来调节机体肠道菌群的平衡。

肠道菌群能帮助将我们所摄入的食物分解为更小的碎片，即代谢产物，最近有研究表明，这些代谢产物会对肠道中的免疫功能产生明显的影响；尤其是，肠道菌群中的主要代谢产物—短链脂肪酸（SCFAs，short-chain fatty acids）或能产生并调节机体免疫细胞的功能，其被认为会增加IgA的产生，但截至目前为止，并没有人知道到底是什么会触发这种行为。这篇研究报告中，研究人员给予小鼠喂食一种能特异性增加其局部大肠区域的SCFAs的食物，随后对小鼠进行研究发现，一类名为乙酸盐的SCFAs能增加产生IgA的细胞和IgA的数量，并能调节IgA与每一种肠道菌群的结合程度。

【6】Nature：科学家识别出能帮助预防和治疗阿尔兹海默病的特殊信号分子

doi：10.1038/s41586-021-03734-6

胶质细胞生态系统内的交流沟通对于神经元和大脑健康至关重要，目前研究人员并不清楚胶质细胞对阿尔兹海默病个体机体大脑中β-淀粉样蛋白和神经纤维性tau蛋白的积累和清除的影响，尽管这些都是具有治疗意义的相互作用。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自麻省总医院和哈佛医学院等机构的科学家们通过对人类和小鼠进行研究识别出了一种特殊的信号分子，其或能帮助改善机体的炎症和免疫系统功能，从而保护机体抵御阿尔兹海默病。

当神经元开始死亡时，与阿尔兹海默病相关的机体认知功能就会下降，研究者Filip Swirski博士说道，神经元的死亡往往是由不合适的免疫反应和过度的神经性炎症（或大脑炎症）所引发，而这些炎症则是由高水平的β淀粉样蛋白沉积物和tau缠结物所引起，这两种是阿尔兹海默病的主要标志物。一旦神经元开始死亡的越来越多时，被称为小胶质细胞和星形胶质细胞的脑细胞（这两种细胞在正常情况下能帮助清理大脑中的碎片）就会被激活从而引发神经性炎症，从而就会设法保护大脑；这些细胞在进化过程中会被编程为消灭大脑中过度神经元细胞死亡的其余，因为这可能是由感染所引起的，而且必须阻断其蔓延。

在阿尔兹海默病的情况下，由β淀粉样蛋白和tau缠结所引发的神经元细胞死亡会激活这种反应，而随着神经性炎症的发生，细胞死亡的水平至少要比β淀粉样蛋白和tau缠结引发的细胞死亡高10倍；实际上，如果没有神经性炎症的诱导就不会出现痴呆症的症状；研究者表示，他们从“可塑性”大脑中知道了这一点，在这种情况下，个体大脑中就会有很多β淀粉样蛋白和tau缠结，但其在死亡时却没有任何症状，因为其机体的神经性炎症很少或没有。研究者指出，β淀粉样蛋白是点燃tau缠结蔓延的“引子”，但只有通过小胶质细胞和星形胶质细胞所激活的神经性炎症，才会导致越来越多的“森林火灾”，此时机体才会失去足够的神经元并经历认知功能下降和痴呆症的发生。

LHVGLUT2 → DMHLEPR神经元回路的功能性特征。

图片来源：Berrios, J., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03729-3

【7】Nature：饥饿感如何增强小鼠对食物的学习能力？

doi：10.1038/s41586-021-03729-3

表达刺鼠相关肽（agouti-related peptide，AgRP)的神经元能被禁食所激活，而禁食会导致饥饿，饥饿会促使机体寻求和消耗食物；禁食会使AgRP神经元的活性在三个不同的时间尺度上恢复到基线，快速而短暂地随着食物线索进行感官检测，且缓慢而持久地对肠道中的营养物质响应，甚至更为缓慢而永久性地恢复能量平衡。

在过去10年里，美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的科学家们一直在大脑深入寻找能引发机体饥饿的神经元细胞群，但确切地讲，这些细胞及其所引发的让人不愉快的饥饿感实际上会驱动动物寻找并摄食，但这一背后的分子机制科学家们却并不清楚。近日，发表在Nature杂志上题为“Food cue regulation of AGRP hunger neurons guides learning”的研究报告中，研究人员就利用其所开发的工程化小鼠模型进行研究揭示了控制机体饥饿感、行为和学习能力的神经元细胞之间复杂的互作关系。

医学博士Bradford B. Lowell说道，我们或许就能为解释这一问题提供线索和答案，即我们如何学习寻找并消耗食物，以及饥饿感如何增强机体以获取食物为导向的学习能力。随着更多工作的深入开展，研究者最终就能阐明诸如肥胖和神经性厌食症等饥饿障碍的问题所在。AgRP饥饿神经元是大脑下丘脑中存在的小规模神经元亚群，其主要负责在机体被剥夺食物后产生饥饿感，研究人员重点对该类神经元进行研究，并利用所开发的小鼠模型调查了神经元的活性，而这种特殊的小鼠模型也能帮助研究人员开启或关闭AgRP神经元，从而确定到底是什么激活或失活了这些神经元，并能帮助绘制出其与大脑中其它区域的关联。

研究者指出，利用这一模型我们就在一段时间前发现，这些神经元能被禁食快速开启，从而导致机体饥饿感，而且人为地将刚被喂饱的小鼠机体的神经元开启，否则其就不会进食，这就会导致大量的食物被小鼠吃掉，就好像其几天没有进食一样。此外，仅仅食物或有关线索的存在都会瞬间抑制神经元的活性，缓解令人不快的饥饿感；然而如果在短时间内没有摄入食物的话，神经元的活性就会反弹，并将饥饿感恢复至此前的水平。

【8】Nature：肠道中的真菌或会影响宿主的健康和疾病发生

doi：10.1038/s41586-021-03722-w

致病性真菌居住在肠道微生物中，但其很少会引起疾病，目前科学家们并不清楚真菌和促进共生的宿主机体免疫系统之间的相互作用，近些年来，细菌在肠道健康中所扮演的角色被科学家们不断关注，日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes“的研究报告中，来自犹他大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，真菌或许在人类机体健康和疾病发生方面也同样重要。研究者表示，真菌在宿主机体中也会不断生长繁殖并造成肠道损伤，从而诱发炎性肠病；通过对小鼠进行研究，结果表明，小鼠机体免疫系统会控制真菌，当微生物切换到会潜在引发损伤的状态时，其就会成为免疫系统的作用靶点。

研究者June Round博士说道，截至目前，真菌一直没有得到充分的研究，部分原因可能是因为其数量远远超过了细菌的数量，而如今新型工具和技术的开发就使得研究人员深入对真菌研究成为了可能，本文研究就展开了这一页。Round博士表示，我们非常感兴趣一种常见的医学检测技术，其能通过检测针对真菌的抗体来诊断克罗恩病（一种炎性肠病），然而，抗体如何影响真菌对疾病的效应目前研究人员并不清楚。

为了深入研究，研究人员开始寻找免疫反应的触发因素，通过对病人的样本及小鼠进行研究，研究者发现，一种会定植在人类肠道中的真菌—白色念珠菌或会引起宿主出现较强的免疫反应；而进一步的研究结果表明，抗体会靶向作用菌丝型的真菌，尤其是会与称之为粘附素的蛋白质相结合，而粘附素能帮助微生物粘附到表面并开始侵袭。基于这一目标，研究人员就能明确分析真菌在肠道健康中所扮演的关键角色。他们发现，在正常圆润的状态下，携带酵母的小鼠会保持健康；相比之下，携带侵袭状态的白色念珠菌的小鼠则会引发类似于炎性肠病的肠道损伤，结果表明，肠道中的正常抗体反应或会通过识别有害形式的真菌来抑制疾病发生和进展。

【9】Nature：暴露在污染物中，增加的自由基损伤会加速衰老

doi：10.1038/s41586-021-03547-7

每天，我们的身体都面临着紫外线、臭氧、香烟烟雾、工业化学品和其他危害的轰击。这种暴露可能导致我们体内自由基的产生，从而损害我们的DNA和组织。在一项新的研究中，来自美国西弗吉尼亚大学和明尼苏达大学的研究人员发现未修复的DNA损伤会增加衰老的速度。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs”。这些作者培育出经过基因改造的小鼠（下称基因改造小鼠），从而使得它们的造血干细胞（发育成白细胞的未成熟免疫细胞）中缺少一种关键的DNA修复蛋白。没有这种修复蛋白，小鼠就无法修复其免疫细胞中累积的受损DNA。

当一只基因改造小鼠5个月大时，它就像一只2岁的小鼠。它有后者的所有症状和身体特征。它有听力损失、骨质疏松症、肾功能障碍、视觉障碍、高血压以及其他与年龄有关的问题。它过早衰老只是因为它已经失去了修复DNA的能力。根据这些作者的说法，一只正常的2岁小鼠在年龄上大约相当于70岁到80岁出头的人类。这些作者发现，与正常的野生型小鼠相比，细胞老化或衰老的标志物，以及细胞损伤和氧化的标志物，在基因改造小鼠的免疫细胞中明显增多。但这种损害并不局限于免疫系统；基因改造小鼠在肝脏和肾脏等器官中也表现出老化、受损的细胞。这些结果表明，未修复的DNA损伤可能导致整个身体过早衰老。

当我们暴露在污染物中时，例如用于癌症治疗的放疗，能量就会转移到我们体内的水中，将水分解。这就产生了高度反应性的分子——自由基，它们会迅速与另一个分子相互作用，以获得电子。当这些自由基与重要的生物大分子（如蛋白质或DNA）相互作用时，会造成损害，使这些生物大分子无法正常工作。

索拉非尼和EGFR抑制剂吉非替尼在体外对肝癌细胞没有协同作用。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03741-7。

【10】Nature：中荷科学家联手揭示乐伐替尼和吉非替尼组合治疗可克服肝癌对乐伐替尼的耐药性

doi：10.1038/s41586-021-03741-7

肝癌是全世界最常见的癌症类型之一，在中国尤其常见。肝癌在西方相对罕见，尽管某些生活方式因素导致其发生率增加。然而，在非洲和亚洲，主要由乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝癌是一个主要问题，世界上与肝癌有关的死亡有一半发生在中国。在一项新的研究中，来自中国上海交通大学医学院、上海东方肝胆外科医院和荷兰癌症研究所的研究人员通过进行针对激酶组（kinome）的CRISPR/Cas9基因筛选，发现如果将一种肝癌药物乐伐替尼（lenvatinib）与第二种药物联合使用，可以阻止肝癌对这种肝癌药物不敏感。相关研究结果于2021年7月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”。论文通讯作者为上海交通大学医学院的Bo Zhai、Wenxin Qin；上海东方肝胆外科医院的Weiping Zhou；荷兰癌症研究所的René Bernards。

越来越多的癌症药物——所谓的靶向药物抑制了癌细胞中DNA错误的影响。不幸的是，癌细胞往往对这些药物产生抵抗力（即耐药性）。然后它们继续通过细胞内的另一种信号途径进行分裂。这些作者通过使用CRISPR/Cas9等遗传技术逐一阻断所有途径，暴露了癌细胞中的这些途径。

Bernards在2021年首次发现了其中的一条途径。他想知道为什么一种特定的药物对特定类型的难治性结肠癌毫无作用，而对携带完全相同的DNA突变的黑色素瘤却效果良好。他随后发现，将第一种药物与第二种药物结合起来可以阻断这一途径，这是一个革命性的发现，它导致了一种延长生命的组合疗法，现在已在全球范围内使用。它还导致人们寻找其他替代信号途径以及针对其他类型癌症的新组合疗法。

来源：细胞

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