超1亿美元license in，先声药业CDK4/6抑制剂冲击乳腺癌治疗

2021年7月19日，G1 Therapeutics宣布美国FDA授予其产品Trilaciclib与化疗联合用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的快速通道资格。先声药业负责该产品在大中华区所有适应症的开发和商业化权益。

Trilaciclib是G1公司发现并开发的一款高效、选择性、可逆性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，在化疗导致的骨髓抑制适应证中为一款First-in-Class疗法。该产品于2021年2月12日在美国上市，用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率。Trilaciclib是全球首个及唯一在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品。

2020年8月，先声药业与G1 Therapeutics达成合作协议，负责Trilaciclib在大中华地区所有适应证的开发和商业化。G1将获得1400万美元的首付款，并将获得至多1.56亿美元的开发和商业化里程碑付款。

最新全球癌症负担数据显示，2020年，乳腺癌新发人数达226万，取代肺癌成为全球第一大癌症。三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的乳腺癌亚型，约占15—20%，是一种具有高度侵袭性的肿瘤。由于缺乏有效靶点，相较于其他类型的乳腺癌，三阴性乳腺癌在治疗选择上受到限制，无法对现有的激素治疗药物及靶向HER-2蛋白受体药物产生反应，化疗仍是目前主要的治疗手段。然而，化疗药物会受到毒性的限制，可能导致患者发生耐药。此外，化疗引起的骨髓抑制还会损伤患者的免疫细胞，使免疫系统无法有效地产生抗癌应答。

时至今日，三阴性乳腺癌仍没有突破性的治疗手段出现，患者有着巨大的未被满足的治疗需求。

▲Trilaciclib临床布局，来源：G1公司官网

目前，G1正在全球开展Trilaciclib在三阴性乳腺癌的III期临床研究 (NCT04799249)，该研究是一项随机、双盲、国际多中心临床研究，旨在评价Trilaciclib或安慰剂在一线或二线接受吉西他滨和卡铂化疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中疗效。2021年6月，Trilaciclib关于三阴性乳腺癌的临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。这是继广泛期小细胞肺癌和转移性结直肠癌两项骨髓保护适应证III期临床试验获批后，Trilaciclib在国内的第三项适应证获批临床。

此前，在三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床试验（G1T28-04）中，对三阴性乳腺癌患者的生存获益有临床意义上的改善。G1T28-04是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究，用于评价Trilaciclib联合吉西他滨+卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌患者疗效、安全性和药代动力学。结果显示，Trilaciclib联合化疗，相比于单纯化疗，对患者的生存获益有临床意义上的改善，患者的中位总生存期（mOS）由12.6个月提升至19.8个月（ p<0.0001）。除了对总生存期的显著影响外，还观察到Trilaciclib对无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的改善。

▲意向治疗分析(ITT)人群总生存期（OS），来源：先声药业官网

CDK4/6抑制剂占据乳腺癌治疗市场半壁江山

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是参与细胞周期调节的关键激酶，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，是哺乳动物细胞周期调控的关键激酶。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰，该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。而CDK4/6抑制剂可有效阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，进而将细胞分裂控制在G1阶段，进而将细胞分裂控制在G1阶段，抑制癌细胞分裂增殖。CDK4/6抑制剂则通过切断CDK4/6信号通路来阻止肿瘤细胞快速分裂。

▲来源：https://www.ariez.nl/wp-content/uploads/2018/08/234-241.pdf

在乳腺癌中，HR阳性和HER2受体阴性乳腺癌是最常见的类型，约占乳腺癌患者的六成。该类乳腺癌患者若是早期阶段，则治疗反应好，而若是处于晚期，则缺乏有效的治疗方案。CDK4/6抑制剂的问世引领该领域由内分泌治疗时代迈入了靶向联合内分泌治疗新时代。CDK4/6抑制剂不仅能提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而且能改善患者生活质量，因而成为该领域的新贵产品。

截止目前，全球已经批准了4款CDK4/6抑制剂，分别是辉瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（Abemaciclib，阿贝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（Trilaciclib）。

▲截止2021年7月，美柏医健整理

Palbociclib（哌柏西利）

由辉瑞开发，是全球首个上市的CDK4/6 抑制剂。2015年2月首次在美国获批用于联合来曲唑作为ER阳性/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的初始内分泌治疗方案，后续又陆续拓展了3个新适应症。2018年Palbociclib在中国上市，商品名为爱博新。

作为first-in-class的CDK4/6抑制剂，哌柏西利凭借市场先发优势占据较大的市场份额。自上市以来，销售额持续增长，是辉瑞业绩收入的主要产品之一，2019年全球销售收入达49.61亿美元，2020年销售额又攀高峰53.92亿美元。

哌柏西利中国化合物专利将于2023年1月10日到期，届时仿制药大军也即将登陆市场。实际上，齐鲁制药早已在此布局。去年12月，齐鲁制药4类仿制药哌柏西利胶囊获NMPA批准上市，为该品种的首仿。另有科伦、先声药业等企业均布局了哌柏西利的仿制药。

Abemaciclib

Abemaciclib （阿贝西利）2017年9月获FDA批准上市，用于与氟维司群联用治疗此前接受过内分泌疗法但病情出现进展的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成人患者。根据礼来年报，2020年Abemaciclib收入9.13亿美元，同比增长57%。阿贝西利在中国批准上市，用于乳腺癌治疗，还有非小细胞肺癌的临床研究正在进行中。礼来在2020年财报中首次提及了2020年阿贝西利中国市场业绩约11.17亿美元，同比增长19%。

Ribocicib（瑞波西利）

由诺华原研，已在美国批准上市，用于绝经后激素受体（HR）阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，但在我国尚未获批。根据诺华年度财报，瑞波西利2019年销售额达4.8亿美元，2020年达6.87亿美元，增幅为45%。

从市场规模上看，据Nature Reviews Drug Discovery报道，2019年乳腺癌市场总额为202亿美元，其中HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂占据约70%的市场份额。预计2024年乳腺癌市场总额将达424亿美元，其中HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂仍是销量的主要来源，而CDK4/6抑制剂的市场份额进一步增加，超过HER2靶向药。到2029年预计乳腺癌市场达477亿美元，其中CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

CDK4/6作为明星靶点，国内不少企业都在布局开发。恒瑞的SHR6390进度最快，当前已经处于申报上市阶段。嘉和药业的GB491于2021年7月20日获得国家药品监督管理局临床试验默示许可，批准开展两项用于乳腺癌治疗的III期临床试验。另外，贝达药业、翰森药业和正大天晴等均有布局。本土在研CDK4/6抑制剂后备力量雄厚，未来竞争非常激烈。