中药单体药理(IF7.73)及文章案例:何首乌苷改善酒精性脂肪肝炎的作用机制研究
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【本期推荐期刊】:British Journal of Pharmacology
【期刊简介】
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图片源自British Journal of Pharmacology官网
杂志主页链接
(网址https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/)
【接收范围及审稿周期】
英国药理学学会出版,是一本基础广泛的期刊,在实验药理学的各个方面都具有领先的国际报道。它出版高质量的original research, authoritative reviews,minireviews,commentary,letters。每年出版一系列主题问题,并且每两年出版一次必读的特别版《简明药理指南》。该杂志被公认为该领域的领先出版物之一。它仅在线上,通过其OnlineOpen程序发布开放访问研究,并且每两周发布一次。
审稿周期较快,一般1.5~3个月,年刊文300+。
中科院分区:大类:医学 2区[Top] 小类:药学 1区
最新文章案例:
今年,延边大学药学院南极星教授课题组进行了何首乌苷基于巨细细胞-肝细胞交叉对话调控P2x7R介导的酒精性脂肪性肝炎的研究,并以“P2X7 receptor-targeted regulation by tetrahydroxystilbene glucoside in alcoholic hepatosteatosis: A new strategy towards macrophage-hepatocyte crosstalk”为题发表在British Journal of Pharmacology(https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bph.15007)上。
【摘要部分】
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背景和目的
通过P2X7受体调节巨噬细胞与肝细胞的串扰已导致逆转酒精性肝硬脂病的新药理学策略。我们研究了从何首乌中分离出来的何首乌苷(2354glu)如何在酒精性肝硬变病中调节巨噬细胞与肝细胞的串扰。
实验方法
通过向C57BL / 6小鼠胃内给予乙醇建立了酒精性肝硬脂病模型。HepG2细胞在LPS + ATP激活的THP-1具有巨噬细胞沉默或过表达的人类巨噬细胞的条件培养基中孵育。在LPS + ATP刺激之前,THP-1巨噬细胞或小鼠腹膜巨噬细胞用2354glu预处理1小时。使用Western印迹,RT-PCR和免疫组化分析,以及P2X7受体的过表达和沉默。
关键结果
THP-1巨噬细胞中P2X7受体的抑制或过度表达影响成熟IL-1β的释放,并随后通过LKB-AMPK途径调节HepG2细胞的脂质代谢。2354glu通过调节LKB1-AMPK-SREBP1途径及其靶基因改善了小鼠酒精性肝硬变。2354glu抑制P2X7受体激活可抑制IL-1β释放并减少巨噬细胞和中性粒细胞浸润。在LPS + ATP刺激的巨噬细胞中,P2X7受体,caspase-1和NF-κB的表达,IL-1β的释放,钙内流和PI摄取减少了2354glu。当用来自经2354glu预处理的LPS + ATP激活的THP-1巨噬细胞的条件培养基进行培养时,SIRT1–LKB1–AMPK–SREBP1轴介导的HepG2细胞脂质蓄积减少。
结论与启示
酒精性肝硬皮病期间巨噬细胞中P2X7受体的调节调节了肝细胞中脂质的积累。2354glu可能是有前途的候选药物,其靶向在酒精性肝硬皮病中与肝细胞相互作用的巨噬细胞中的P2X7受体。
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图1. 图示摘要
【前言】
酒精性脂肪肝炎(alcoholic steatohepatitis, ASH)是酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)进展的最危险环节,是向肝硬化发展的控速步骤,其主要病理特征是程度不一的肝细胞脂肪病变与坏死、肝脏炎症细胞浸润以及不同程度进行性肝纤维化。尽管临床普遍认为未伴有肝纤维化的早期ASH可逆转,目前仍缺乏针对ASH的有效防止措施,因此更深入了解ASH发生发展机制与寻找新的药物靶点显得非常迫切。在ASH的肝脏微环境中,肝细胞为中心,枯否细胞以及其他聚集肝脏的炎症细胞互相调控,而枯否细胞与肝细胞之间通过何种机制进行交互一直有待探讨。
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【结果部分】
1.P2X7R在触发从LPS/ATP激活的巨噬细胞释放的IL-1β中至关重要
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2.从活化的巨噬细胞释放的P2X7R依赖性IL-1β通过LKB1-AMPK促进肝细胞中脂质的积累
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3.巨噬细胞衍生的P2X7R通过调节SREBP1影响肝细胞脂质积累
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4. 2354glu减轻急性酒精性肝硬脂病中的脂质蓄积
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5. 2354glu调节急性酒精性肝硬脂病中的LKB1-AMPK-SREBP1
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6. 2354glu通过阻断P2X7R在急性酒精性肝脂肪变性中抑制NLRP3炎性体活化
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7. 2354glu抑制急性酒精性肝脂肪变性通过阻断P2X7R释放的IL-1β
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8.2354glu阻断小鼠腹膜巨噬细胞中P2X7R依赖的IL-1β裂解
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9.2354glu改善了活化巨噬细胞的IL-1β诱导的肝细胞脂质蓄积
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前期工作中,发现何首乌苷不仅基于LKB1-AMPK-SREBP1调节酒精性脂肪肝小鼠肝脏脂肪代谢相关激酶靶基因,能通过降低P2X7R活性,降低IL-1β释放以及减少巨噬细胞与中性粒细胞募集导致的炎性浸润。进一步研究表明,LPS联合ATP刺激的巨噬细胞中,何首乌苷抑制P2X7R、capase-1以及NF-κB、IL-1β释放和钙离子内流、PI吸收。研究还发现,LPS/ATP活化的巨噬细胞产生的IL-1β可以导致肝细胞发生脂质沉积,而何首乌苷改善肝细胞SIRT1-LKB1-AMPK-SREBP1轴调控的脂质沉积。上述结果表明,ASH中针对巨噬细胞来源的P2X7R的调控可控制肝细胞中脂质沉积。这也为开发基于调控肝脏内细胞交互对话、多靶点、作用机制明确的抗ASH药物奠定基础,同时提示何首乌苷可作为ALD防治的候选或先导化合物。
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此前课题组已确认示P2x7R-NLRP3炎症小体信号轴为防治ALD的潜在干预靶点,报道东北龙胆中含量较高的环烯醚萜苷类主要活性成分-龙胆苦苷通过LKB1-AMPK通路抑制P2x7R-NLRP3炎症小体活化,从而降低酒精性脂肪蓄积并改善炎症反应(Br J Pharmacol . 2018 May;175(9):1451-1470),提示靶向抑制P2x7R的中药活性成分对于酒精性肝病的潜在疗效。
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