药品研发质量管理体系构建小议

水手

国内并没有一个专门的法规来说明应当如何构建药品研发的质量管理体系，从监管的角度讲，也是希望让研发的技术人员能充分发挥他们的主观能动性和创造性吧。国家食品药品监督管理总局2016年制定的化学药品新注册分类申报资料要求（试行）自评估报告中明确要求：申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果、申报资料等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。如何保障呢？最好的办法当然是构建和执行好研发质量管理体系。笔者结合自已多年从事研发工作的体会，来谈一下对如何构建研发质量管理体系的思考，希望能与业内的朋友们多多交流。

什么叫质量管理体系呢？按中国GMP2010版的说法就是：建立质量方针和质量目标，为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。GMP呢，作为质量管理体系的一部分，则是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。因而，我们也常听到有监管人员强调说研制现场的GMP符合性。

药品研发单位在从事研发的过程中，应当按照诚实守信的原则，依据药品研发的规律及相关法规的要求，建立研发质量管理体系，并保障其有效地实施和不断完善，从而最终达到质量管理体系要求的“为患者提供高质量的药品”的目的。依据自身的特点建立研发质量管理体系，是实现这一目标的关键。虽然需要研发单位投入大量的人力、物力和时间，但从研发单位的长远发展来说是值得的。如在国外有CMC研发机构也没接到要求说一定要建什么研发质量管理体系，但他们会依据GLP的原则来构建他们的管理体系，在迎接有关监管机构检查时介绍说，我们的体系是依据GLP的原则来构建的，检查官就知道这个单位的研究工作是有所保障的。

2009年，ICH发布了制药行业指南质量管理体系（Q10），该指南与FDA在2006年发布的Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations 指南一样，采用了ISO关于质量管理体系的架构（主要包括管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等内容）基础上建立的，并融合了GMP的相关要求，还引入了ICHQ8、Q9的内容，其所描述的质量管理体系模型可以适用于产品生命周期的各个不同阶段，这对我们构思如何建立一个有效的研发质量管理体系提供了很好的依据和参照。下图为ICH质量管理体系模型：

我们研发质量活动的实施，同样需要构建一个完整、有效的质量体系，并将其纳入到整个制药企业的质量体系的管理当中来保证。

目前，国内的研发单位比较重视对管理部门的职责进行描述，而对研发过程的质量控制强调不够，缺少对整体质量管理战略的考虑，对质量概念的明确、管理范围的全面性、系统性等方面存在一定的差距。事实上，任何质量要素发挥作用的过程都不可能是独立的，而是全与多个要素相互关联。如笔者就见过有研发单位在管理中非常强调念头管理却忽略对研发过程变更的评估，从而导致越管偏差，偏差发生越多越复杂的局面，这实质上就是忽略了质量活动的全面性、管理上对系统整体考虑欠妥了。

研发单位建立的质量目标应当符合药品研发的质量要求。明确研发过程要达到的质量方针、目标和职责等，从而确保研究过程数据的完整性、真实性以及风险的可控性。这种要求需要系统地贯彻到药品研发过程中，通过系统的策划、控制、保证和改进来实现研发目标，保障药品研发过程的质量和效率。

具体建议：

1、设置药品研发QA部门或专职人员，强化对研发项目的计划管理；

2、研究人员全部经培训合格后上岗，并根据工作需要确认其应有的资质；

3、检查实验室的设施、设备，确保其来源合法、性能验证合格、状态良好；

4、对药物研发全过程的记录建立书写、修改、…直至归档、销毁全过程的管理规范，并认真执行；

5、在药品放大及验证实验阶段后，遵守并执行GMP及附录的相关要求；

6、制订对外委托研究的管理制度，加强对委托单位的事先审计与过程监管；

7、建立符合注册规范及自身研发特点的文件管理体系。

构建药品研发质量管理体系，可以有效地保障药品的研发过程符合相关法规和规范的要求；保证药品研发过程的记录及时、完整、真实、准确；保证药品研发过程中出现的偏差、异常、失败得到及时的调查、分析与记录，必要时采取纠正和预防措施。

构建药品研发质量管理体系，需要考虑的管理要素包括但不限于偏差管理，变更管理，产品质量回顾，自检，CAPA，文件管理等。

以下笔者以质量管理体系的要素之一偏差管理为例，解释一下在构建时应如何考虑各个要素所对应的管理内容：

常见做法：找制药企业的质量管理部门要一份他们的偏差管理文件，加以简化，即作为研发部门的管理制度去执行。这样做的问题主要是没有考虑注册法规的要求，没有考虑研发管理的特殊性，没有考虑研发与生产的衔接。会造成文件有，但执行难以符合实际情况的水土不服的问题。

建议做法：在科研单位的管理层应当拥有相应的权利和所需资源来管理技术人员，让他们行使职责来发现质量管理体系中出现的偏离，并采取措施预防偏离的发生或使这些偏离降到最小；在质量管理体系的质量手册中应明确处理超标结果的政策；在批准的SOP中应规定如何来处理异常及超标结果；在一年一次的内部审核的质量管理记录应包括：所有内审和外审报告、管理评审报告、所有的投诉及调查情况， 以及相关整改和预防措施的记录；在工作程序的规定中，应明确实验记录纸（比如备注内容中）应包含如下内容：在检测过程中出现的需要批准或报告的偏离情况等信息；在检验的要求中，所有偏离实验过程应被批准并记录；在检验结果的评价中应规定，，当出现可疑（异常）结果时应进行调查。应按照内部质量管理系统的规定对完成的实验过程进行核查；当一个结果确定为可疑（疑似超标）结果时， 在复试开始前，主管人员应与检验者或技术人员一起对检验过程中的所有操作进行回顾， 并按照规定的步骤进行评估，如果证实某种错误造成了结果偏离， 应判定检测结果无效，必须对样品进行复试。只有证明检验中确实有错误时， 才可以舍弃由该错误导致的可疑数据；应建立对超标结果（OOS）进行调查的SOP，SOP 中应对允许复试的次数有明确的要求（基于合理的统计学原理）。应对所有的调查及结论进行记录，当发现错误时， 应对采取的相应整改和预防措施进行记录；应在报告中报告所有的检测结果（检验数据）及判定标准；检验人员应当在实验记录中记录所有的结论，并由主管人员签名。

形成的规范文件：在研发单位的文件系统中形成有《试验数据管理制度》，《试验质量管理制度》；在试验日常管理相关的Sop中有关于“试验运行及中止的SOP”，“试验过程质量控制的SOP”；在分析实验中心文件系统中有“质量保证部工作程序”，“偏离的处理程序”等文件。

构建药品研发质量管理体系，可以帮助研发单位所做的工作更好地满足注册管理办法等相关法规的要求，有助于确保药物研究的整体性和全面性，提升注册申报资料的质量，保证提交的申报资料通过审评 ；帮助研发单位所做的工作更好地符合研究单位自身发展的需要，将指导原则的内容结合本单位实际情况整合到质量管理体系中，不断提高研发管理水平和效率 ；帮助研发单位所做的工作体现企业研发管理水平，接轨国际先进理念，体现QbD的理念和方法，科学合理的设计研究项目和试验方案、加强试验审核和过程控制、规范化开展研究工作，增强研究工作的针对性和有效性。总之要使研究范围更清晰，研发重点更明确，研发进度更易于掌握 。

我们在构建研发质量管理体系时，要基于以上的目的和目标来考虑如何设置组织机构与人员，配置研究场所、设备仪器，建立物料管理体系（包括：原料、辅料、包装材料等材料；试剂、对照品、供试品等实验化学品，试制样品，以及原药材、药材提取物。生物制品等相关物品）等等。按GMP符合性来说，就是做好人、机、料、法、环、测这些产品实现过程的管理。建议大家要考虑项目生命周期的管理，关于项目生命周期及管理内容和管理职责之间的关系请参见下图：

限于篇幅所限，笔者不在此一一赘述了。欢迎有兴趣的朋友提出具体问题来讨论交流。

一个好的质量管理体系，一定是通过文件管理体系来体现的。文件管理是质量管理体系构建的基础。我们在构建研发质量管理文件体系时，对要素的考虑可以从两个维度展开。一个维度是质量管理的基本内容：包括有文件控制程序，合同的评审，供应品采购的管理，记录的控制，变更的控制，偏差的控制，纠正措施、预防措施与改进，内部审核，外部专家及机构的审核等；另一个维度是技术要素的基本管理内容，包括有人员资质与培训，设施和环境条件，方法的选择、验证、确认、转移，仪器和设备管理，标准物质、试剂、试液、实验用水，实验结果的质量保证，数据和数据的管理，超标结果的处理，结果的评估与评价等。至于过程的可控和资源的调配，那当然是要根据各个研发单位的具体情况和在研的项目情况综合考虑来定了。

具体想强调的几点有：质量管理，主要包括研究工作质量保证与控制、项目风险管理、研究实施过程质量管理及人员的培训、质量管理体系文件建立确保质量管理体系有效运行和持续改进 ；实验记录及档案，主要包括对实验数据和现象的及时、真实、准确记录，及时存档，定期立卷、归档 ；自查与监督检查 ，遵循PDCA原则，定期开展自查自纪工作，以及请监管部门专家、企业有经验的检查人员等进行的常规检查及有因核查。

各位朋友，建立并执行良好的研发质量管理体系是形成良好的药品质量的关键，构建质量管理体系的有效办法就是实施质量管理规范，而质量管理规范的实施则是通过制订质量管理体系文件如管理制度、技术标准及一系列的标准操作规程（SOP）来实现的。换句话来说就是，实施质量管理规范的目标要素之一是建立药学研究质量管理体系 。

最后强调的一点就是，研发实验室管理体系的运行是通过管理体系文件系统来实现的。只有对管理体系文件系统实施有效控制，确保体系文件的持续适宜和执行效果，才能保证实验室管理体系的平稳运行和机构的持续发展。

希望以上笔者的一点小讨论，对大家在构建和实施研发质量管理体系时有所启发和帮助，也希望有更多的机会和大家在CMC研发技术交流群来讨论和交流关于研发质量管理体系的话题。

毕竟，合规才是硬道理！