【Q1/1区文章】南京中医药大学：忍冬苷靶向EZH2减轻溃疡性结肠炎通过自噬介导NLRP3炎性体失活

【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学药学院胡立宏、张毅楠教授团队预发表于Acta Pharmaceutical Sinica B（IF7.097）的一篇文章，揭示中药活性成份忍冬苷靶向EZH2通过自噬介导的NLRP3炎性体失活减轻溃疡性结肠炎。

【期刊简介】

图片源自杂志官网

杂志主页链接

（网址https://www.sciencedirect.com/journal/acta-pharmaceutica-sinica-b）

【接收范围及审稿周期】

中国医学科学院学报和中国药学会杂志。

是英文月刊，刊登重要的原创研究文章，快速交流以及对药物科学所有领域的最新进展的高质量综述。包括药理学，药物学，药物化学，天然产物，药理学，药物分析和药代动力学。

选择性OA期刊，平均2.3周给一审结果，审稿周期一般为3~5个月。版面费待接收后确定。

【题目及作者信息】

Lonicerin targets EZH2 to alleviate ulcerative colitis by autophagy-mediated NLRP3 inflammasome inactivation

【摘要】

结肠巨噬细胞中NLRP3炎性小体的异常激活与溃疡性结肠炎的发生和发展密切相关。尽管靶向NLRP3炎性小体已被认为是一种潜在的治疗方法，但调节肠道炎症途径的潜在机制仍存在争议（目的）。黄酮类忍冬苷，在历史悠久的抗炎和抗感染药草忍冬中存在的最丰富的成分之一。在这里，我们通过直接结合zeste同系物2（ EZH2）的增强剂来考察其对肠道炎症的治疗作用组蛋白甲基转移酶。EZH2介导的H3K27me3修饰可促进自噬相关蛋白5的表达，进而导致自噬增强，并加速自溶酶体介导的NLRP3降解。通过动态模拟研究表明，EZH2残基（His129和Arg685）的突变已大大降低了忍冬苷的保护作用。更重要的是，体内研究证实，忍冬苷剂量依赖性地破坏了NLRP3–ASC–pro-caspase-1复合物的组装并减轻了结肠炎，这是由于使用EZH2过表达质粒而受到损害的（结果）。因此，这些发现共同提出了进一步考虑将忍冬苷作为抗炎表观遗传剂的阶段，并表明EZH2/ATG5/NLRP3轴可能是预防溃疡性结肠炎以及其他炎性疾病的新策略。

图文摘要：忍冬苷可以被认为是一种抗炎的表观遗传因子，EZH2 / ATG5 / NLRP3轴可以作为预防溃疡性结肠炎以及其他炎性疾病的新策略。

【前言】

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病。近年来，随着经济社会和卫生条件的发展，UC在人群中的发病率逐年升高，被列为世界难治性疾病之一。UC的发病机制复杂，环境刺激、个体遗传易感性、机体免疫功能紊乱、肠道菌群失调都可能是UC发生的诱因。研究发现，UC的发生与结肠巨噬细胞中NLRP3炎症小体的异常激活密切相关。

中药活性成份被发现在恢复微生物群稳态和抑制免疫反应中能发挥重要作用，一些植物来源的黄酮、生物碱等作为潜在的抗炎抗氧化活性物质，在UC治疗中的优势逐渐凸显。忍冬苷（Lonicerin）是提取自植物忍冬的一种黄酮苷类化合物，本研究发现忍冬苷对实验性结肠炎具有良好的改善效果，并进一步揭示了其靶向EZH2，通过表观遗传修饰促进ATG5表达，介导NLRP3自噬降解，进而缓解UC的潜在机制，也为其他免疫性疾病的治疗提供了新的治疗策略。

【结果部分】

1.忍冬苷改善DSS诱导的实验性结肠炎。

我们首先发现天然化合物忍冬苷对结肠炎小鼠具有显著的治疗效果。此外，忍冬苷显著抑制UC活动期结肠巨噬细胞中caspase-1的裂解和IL-1β的释放，暗示NLRP3炎症小体的激活被阻断。接着，我们利用ATP、MUS和Nigericin分别处理经LPS刺激的THP-1或BMDM细胞，构建体外NLRP3活化模型，发现忍冬苷是NLRP3炎症小体的广谱抑制剂。接着，我们进一步探究忍冬苷阻断NLRP3炎症小体激活的机制。我们发现低浓度下忍冬苷显著促进NLRP3蛋白降解，抑制NLRP3/ASC/Pro-caspase-1复合物的组装，而对NLRP3活化的上游信号影响不大。此外，溶酶体抑制剂3-MA显著阻断了忍冬苷降解NLRP3蛋白的作用，暗示它促进了NLRP3的溶酶体降解和炎症小体组装抑制。

2.忍冬苷特异性抑制结肠巨噬细胞中的NLRP3炎性体活化。

3.忍冬苷增强NLRP3降解以破坏NLRP3炎性小体的组装。

4.忍冬苷可促进巨噬细胞自噬。

5.忍冬苷通过自噬使NLRP3炎性体失活

6.忍冬苷直接结合到EZH2

7.忍冬苷通过靶向EZH2显着诱导ATG5的表达并抑制NLRP3炎性小体的激活

8.忍冬苷通过调节EZH2/ATG5-自噬/ NLRP3炎性体激活来减轻结肠炎

简而言之，本文的研究发现了忍冬苷作为NLRP3炎症小体激活的抑制剂，具有改善UC的功效。此外，我们还进一步揭示了忍冬苷靶向组蛋白甲基转移酶EZH2调节表观遗传修饰，促进ATG5表达，介导NLRP3自噬降解，进而抑制结肠巨噬细胞中NLRP3炎症小体组装激活，调节肠道免疫平衡，为UC的临床治疗提供新思路。

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